Hola, buenos días.
Feliz año nuevo, lo primero.
Espero que estéis muy bien y bienvenidos
a una sesión más de los Psicobiocoffice,
los seminarios de investigación del Departamento de Psicobiología.
Soy Alejandro Higuera, profesor del departamento
y junto con la profesora Nuria del Olmo
y el profesor Marco Sucha, pues los organizadores de este ciclo
de seminarios que ya van por su quinta edición.
Para presentar al ponente de hoy, al doctor Jorge Valero Gómez Lobo,
vamos a hacerlo a la limón entre mi querida
compañera Lucía Garrido Matilla,
que es investigadora predoctoral del departamento,
y yo mismo.
Y bueno,
pues porque Lucía en realidad ha sido el artífice de que podamos contar hoy
con Jorge aquí, de lo cual estamos muy contentos.
Así que, Jorge, Lucía,
cuéntanos un poco cuál ha sido este contacto inicial
y luego yo ya digo las cuestiones más del currículum.
Esté aquí con nosotros, que dijera que sí a la invitación,
o sea que muchas gracias lo primero, y yo conozco a Jorge
porque cuando estaba en Salamanca
haciendo algunas instancias de investigación,
él ya estaba trabajando allí, y recuerdo que bueno,
además de la gran trayectoria científica que ahora va a comentar
Alejandro, siempre estaba para ayudarnos en absolutamente todo,
de cualquier problema que tuvieras, cualquier cosa que no te salía,
siempre venía él corriendo, te enseñaba, te orientaba,
y encima con un chiste, normalmente malos
pero siempre estaba como para todos y hacía mucha unión
y creo que eso era un gran valor de ella así que muchas gracias
también por toda esa parte muchas gracias a ti fue un placer tenerte
ahí con nosotros ojalá volvieras.
Bueno, es que verdaderamente la ciencia es una empresa colectiva,
no puede ser individual.
Pues yo voy a hacer la cuestión más formal, Jorge,
pero yo creo que es de justicia que la gente sepa la talla científica
de la persona que ha tenido a bien acompañarnos y compartir
sus conocimientos hoy con nosotros y con nosotras.
Pues como además está en la página de los psicobio-cofis,
el doctor Jorge Valero Gómez Globo,
investigador neurocientífico destacado,
de muchísimos años de experiencia en el área.
Me estaba contando durante el café que hemos tomado previamente
que él empezó su tesis doctoral,
hizo su tesis doctoral en el sistema olfativo,
¿es verdad?
Sí.
Y luego ya se ha centrado en cuestiones de las que nos va
a contar hoy aquí algunos aspectos, neurogenesis adulta,
plasticidad cerebral, procesos neurodegenerativos
y supongo que más cosas que ya nos dirá.
Profesor titular en la Universidad de Salamanca,
Departamento de Biología Celular y Patología,
también investigador en el Instituto de Neurociencias de Castilla y León,
y bueno, pues realizó la tesis doctoral
en la Universidad de Salamanca.
Luego estuvo un tiempo también.
En el Achúcarro Park Center for
New Science, ¿verdad?
Sí.
Ha colaborado con la Universidad de Milán,
con la Universidad de Coimbra, en fin.
Y ahora sus intereses científicos incluyen la memoria,
la expresión genérica, inflamación sistémica
y cómo el estilo de vida modula la formación
de nuevas neuronas en el cerebro adulto,
que supongo que es gran parte de lo que voy a contar.
Bueno, tiene muchísimas publicaciones en revistas internacionales
de prestigio y por lo que ya nos han contado,
y además yo creo que al poco de hablar con él ya se intuye,
pues, Creo que es una de esas personas
muy dinamizadoras en los laboratorios,
un eje central que además contribuye a crear grupo
y que siempre está dispuesto a ayudar a los demás.
Y yo creo que eso además es un valor que hay que ensalzar quizás incluso
por delante, que si tenemos X o Y publicaciones.
Así que sin más, Jorge, muchísimas gracias por estar aquí.
Estamos muy contentos y sobre todo muy ilusionados
por aprender hoy mucho contigo.
Muchas gracias.
Pues muchísimas gracias por esta magnífica presentación,
por haberme invitado.
Yo me voy a poner de pie
porque no aguanto sentado mucho tiempo, yo creo.
Sí, tengo puntero aquí.
Y aparte de daros las gracias por esta magnífica invitación,
he tenido la oportunidad de venir aquí desde Salamanca en tren.
También quería daros la enhorabuena porque he estado cotilleando un poco
los vídeos de estos ICOBIO Coffee y la verdad
es que me ha dado un poco de pánico porque son de mucha calidad
las presentaciones
y algunas que me interesaban muchísimo con temas candentes.
Yo vengo a explicaros lo que ha sido un poco mi trayectoria
y en lo que estoy trabajando.
Ahora mismo como punto final, ¿vale?
Entonces voy a comenzar presentando un poquito de dónde vengo.
Vamos a ver, voy a dar aquí a compartir pantalla
y ahí está, vale, ahora no.
Vale.
Bueno, yo os traigo aquí una presentación que en realidad
puede que tenga muchas diapositivas.
Si me estoy excediendo de tiempo, me vais indicando,
porque la verdad es que me enrollo mucho
y con lo que me gusta, porque esto es parte de lo que me gusta más.
Y bueno, vengo a hablaros.
O el título de esta charla lo he puesto así,
sobre un tema que es cómo se puede integrar
lo que es el concepto de resiliencia con otros conceptos
que he investigado a lo largo de mi carrera científica,
que son la neurogénesis adulta y el estilo de vida.
Perdón, que no le he dado ahí al aceptar.
Vale.
Y todo esto lo voy a integrar pero dentro de lo que suelo hacer yo
que es investigación con modelos animales.
Entonces, en primer lugar quiero deciros de dónde vengo,
ya me han presentado perfectamente Alejandro,
entonces Alex, vengo de la Universidad de Salamanca,
aquí podéis ver la fachada de la Universidad de Salamanca
y del Instituto de Neurociencias de Castilla y León,
la gente del Instituto de Neurociencias de Castilla y León
formamos parte tanto de la Universidad de Salamanca
como de la Universidad de Valladolid,
pero el edificio se encuentra en Salamanca, que es este.
¿Y por qué os pongo en este contexto?
Bueno, porque del lugar del que vengo tenemos un grave problema
con el envejecimiento.
En realidad, más de un cuarto
de la población de Castilla y León es mayor de los 65 años de edad
y esto conlleva una serie de problemas
asociados socioeconómicos, Y tenemos cifras como esta,
veréis, unas 60.000 personas en Castilla y León
padecen la enfermedad de Alzheimer o algún tipo de demencia asociada.
Y esto supone una gran carga económica,
sabéis que hay muchas directivas europeas
que intentan favorecer el envejecimiento saludable
y por eso aquí voy a empezar un poquito hablándoos
de esto del envejecimiento,
para llegar a uno de los temas que quiero abordar,
que es la resiliencia.
Cuando vemos cómo envejecemos a lo largo
de los años, yo ya estoy en ese proceso
pero de cabeza,
ya se me ven bien las canas y con esta luz yo creo
que se me ven demasiado.
Vamos a poder observar que en nuestro entorno
hay gente que envejece de distintas maneras,
pero que en la mayoría de los casos siempre hay un deterioro
más o menos significativo de la funcionalidad,
de las capacidades cognitivas de las personas
en distintos aspectos.
La experiencia puede siempre ser una vía
por la cual podemos disimularlo o por lo menos mantener
una función normal.
Esto sería un envejecimiento saludable, aquel
que no nos impide realizar una función vital normal
y que nos permite continuar con nuestra independencia
y con nuestro estilo de vida, vamos a decirlo así.
Aunque, como veis, distintas personas pueden tener distintas pendientes.
Sin embargo, a lo largo de la vida hay ciertos momentos
en los que la Europa insiste mucho en un concepto,
el de fragilidad, el evitar caídas,
evitar procesos inflamatorios.
A lo largo de la vida se producen ciertos eventos
que inducen un incremento o un deterioro cognitivo
mucho más pronunciado durante un momento determinado.
Bueno, De este se puede salir, normalmente hay recuperación,
hay fases, sobre todo en personas mayores,
en las que después de entrar en este periodo
en el que tienen la función cognitiva un poco impedida,
pueden recuperar la función normal,
pero en otras ocasiones esto significa la antesala,
de una degeneración ya de tipo demencia que puede llevar
hasta un estado irreversible muy similar a lo que puede
ser la patología de Alzheimer.
En este caso estamos hablando ya de una patología que de hecho
en muchas ocasiones puede llegar a verse manifestada a nivel clínico
precisamente por uno de estos eventos que actúa como trigger.
En la enfermedad de Alzheimer, todos sabéis probablemente
que es una de las patologías que está asociada a la demencia,
una de las causas más frecuentes de demencia en personas mayores
de 65 años de edad.
Y en esta patología lo que se observa en el sistema nervioso central
de las personas es la acumulación de una serie de proteínas.
Esta acumulación de proteínas,
que son el beta-mieloide y la proteína hiperfosforilada TAU,
van a conllevar a una pérdida de neuronas,
a una neurodegeneración que, como podéis ver en este ejemplo,
en esta imagen,
aquí podéis ver el cerebro de un paciente de Alzheimer,
producen una pérdida de masa cerebral evidente.
Y esto es tema de diagnóstico.
Estas proteínas, por un lado, la beta-mieloide,
la voy a mencionar más veces a lo largo de esta presentación,
puede llegar a formar placas,
acumularse formando placas en el paréntema cerebral,
mientras que la proteína fosforil adaptada forma
lo que llamamos ovillos neurofibrilares
en el interior de las neuronas afectando a su función
y produciendo la degeneración.
En este contexto,
una de las hipótesis que se refieren a cómo se genera esta patología,
el Alzheimer,
es la hipótesis amieloide y lo que nos dice
es que la acumulación de estos agregados de proteína
beta-amieloide es la causante.
De la patología, la causante de pérdida neuronal
y ésta se asocia a pérdida de función.
Normalmente lo que más conocemos todos es una pérdida
de las capacidades de memoria.
Entonces, lo normal en pacientes es encontrar,
aquí tenemos imágenes de PET de pacientes humanos,
en las que vemos en las imágenes de la izquierda en colores amarillos
y rojo agregados de beta-mieloide,
y en la imagen de la derecha lo que podemos ver
es una representación de la actividad del cerebro,
vamos a decirlo así, en tonos también amarillos
y.
En una persona normal no diagnosticada de Alzheimer
y que mantiene la capacidad cognitiva preservada,
lo que vemos es poco amiloide en estos cerebros
y altos niveles de actividad.
En un paciente de Alzheimer la situación cambia,
vemos gran cantidad de acumulación de este péptido amiloide
y una bajada en la actividad cerebral si lo comparamos
con una persona normal.
Pero es que existen entre un 20 y un 30% de individuos que presentan
altos niveles de este abeta amiloide en el sistema nervioso central.
Pero a la vez tienen una actividad cerebral preservada y no presentan,
no manifiestan un deterioro cognitivo aparente.
Normalmente estos individuos presentan a beta,
no presentan la otra proteína acumulada, la tau,
pero comparados con estos, de alguna manera son resilientes.
Para explicar todo esto,
Stern introdujo un concepto que ahora ha variado bastante,
que es el concepto de la reserva cognitiva,
y que ahora lo ha integrado dentro de un concepto
un poquito más amplio que denomina resiliencia.
Dentro de este concepto de resiliencia,
que todos lo conocemos después de toda esta etapa
del COVID, todos hemos estado hablando
de esa resiliencia, de resistir y de mantener la funcionalidad,
son los mecanismos que mantienen la funcionalidad,
en este caso del sistema nervioso central,
frente a procesos como el envejecimiento, el daño,
o las patologías como la enfermedad de Alzheimer,
hay varios componentes que van a favorecerla de alguna manera.
Por un lado está la reserva cognitiva,
habla también Esther del mantenimiento cerebral
y de lo que llamamos la reserva cerebral.
Son conceptos un poco ambiguos
y por eso he preparado, simplificándolo mucho,
esta imagen con la ayuda de la inteligencia artificial,
que está ahora en boga,
y cómo podemos explicar estos tres conceptos.
Por un lado tenemos la reserva cerebral, que es en lo que me voy
a enfocar fundamentalmente en esta charla por mi investigación,
que es el capital.
El capital, con esto quiero decir que son los recursos físicos
que tenemos en nuestro cerebro,
los elementos físicos del cerebro, por así decirlo,
serían estos.
Sobre esta se va a sentar, claro,
la resiliencia cuanto más elementos tengamos
si en algún momento nos fallan unos podremos utilizar otros vale
y eso será gracias a la reserva cognitiva para adaptarnos
y mantener una función normal
vale esa capacidad de adaptación de reutilización de los recursos
cuando estamos enfrentando un problema
sería la reserva cognitiva y por último habla también
del mantenimiento cerebral en el cual en algún momento
se ha llegado a confundir con la resiliencia,
pero Esther quiere destacar que en realidad
es un componente de la misma y el mantenimiento cerebral
sería todo el conjunto de elementos protectores
que impiden que el daño tenga lugar.
De alguna manera obviamente contribuye a la resiliencia,
pero son todos estos tres elementos los que se definen en la actualidad
como contribuidores a la resiliencia.
Y esto está relacionado, todo está relacionado
con el estilo de vida.
Lo que se vio en estos pacientes de Alzheimer
que presentan la patología molecular que presentan estos acúmulos
es que muchos de ellos.
Tenían un nivel de educación más alto que aquellos que presentaban
la patología, con la misma carga de enfermedad.
Y aquí os presento simplemente un estudio en el que nos hablan
de cinco hábitos saludables del estilo de vida,
no fumar, beber pocas bebidas alcohólicas
y que siguen en este artículo, sí que hablan de una bebida al día
más o menos de baja gradación alcohólica,
realizar ejercicio semanalmente, no necesariamente intenso
y tampoco durante muchas horas, una dieta, una dieta equilibrada,
la dieta que llaman MIND, que es una combinación
de la dieta mediterránea con otro tipo de dietas saludables,
Y actividad cognitiva.
Bueno, por lo que nos dicen en este artículo
es que si cumplimos con 4 o 5 de estos hábitos de vida saludables,
el riesgo que tendremos de padecer la enfermedad de Alzheimer
estará reducido en un 60%.
O sea, que es mucho.
Y esta es la idea que subyace a todo esto de la resiliencia
y la reserva cognitiva, que está favorecido,
todos estos elementos van a estar favorecidos por esos hábitos.
Yo quiero centrarme en la reserva cerebral
porque es para nosotros, los que hacemos investigación básica,
es lo más tangible y trabajando con animales,
aunque en algún momento hablaré de algunos de estos otros conceptos
que vemos aquí.
Y como una aproximación podemos decir que la reserva cerebral
va a poderse investigar a través del estudio del número de elementos
que tenemos en el sistema nervioso central,
la morfología de estos elementos, cómo varía.
Incluso la conectividad entre ellos,
como la cantidad de conexiones que existen
y en muchas ocasiones se llega a reflejar en el tamaño del sistema.
Y sí, nuestro sistema nervioso central
puede cambiar de tamaño incluso en el adulto
y para demostrarlo está el estudio ya famoso
de los taxistas de Londres realizado por Eleanor Maguire
en el que.
Lo que hizo fue investigar una región del cerebro de estos taxistas,
el hipocampo, que es una región que se encarga
de la memoria, memoria episodica,
pero también de la memoria para la navegación espacial.
¿Qué ocurre con los taxistas de Londres?
Bueno, porque tenían que hacer mucha navegación espacial,
tenían que recordar y aprenderse el mapa.
De Londres de carreteras para poder realizar su trabajo.
Cuando se compara el hipocampo de estas personas
con los de otros profesionales, lo que se observó
es que este estaba aumentado de tamaño.
Podéis ver aquí en rojo,
en una representación tridimensional, el hipocampo humano.
Bueno, pues esta región se.
Se encuentra aumentada y este aumento,
Eleanor, propone que se ha dado durante la vida adulta
de estas personas, que es cuando han hecho el esfuerzo, ¿no?
Ese esfuerzo, esa estimulación cognitiva
les ha llevado a aumentar de tamaño este cerebro.
¿Por qué escoge el hipocampo?
Pues no es casualidad, es que el hipocampo,
por esa función que realiza de memoria,
es una de las regiones más plásticas del sistema nervioso central.
Está constantemente remodelando
sus conexiones para adaptarse a las demandas externas,
para conseguir generar esas nuevas memorias.
Y aquí lo que os represento,
ya me voy metiendo un poco en lo que son nuestros modelos animales,
y aquí lo que podéis ver es una imagen de microscopía
con focal en realidad,
de una sección sagital del hipocampo de un ratón.
Podéis ver aquí, las flechas representan las conexiones,
cómo llega la información desde otras áreas corticales,
entra por esta región,
que como me interesa, voy a incidir mucho en ella,
voy a deciros el nombre, el giro dentado del hipocampo,
por aquí entra la información, esta es enviada
a otra área que se llama CA3 del hipocampo, del mismo hipocampo,
y desde aquí se envía a otra región, CA1, y sale otra vez fuera.
Esto es de forma muy recibida la conectividad,
estoy evitando algunas otras conexiones,
pero esto sería lo que se llama el circuito trisináptico,
que es un circuito muy relevante para la formación
de nuevas memorias.
Esta llegada de información constante es la que produce esta remodelación,
pero además es que en esta región del sistema nervioso central
no solo se están remodelando las conexiones, las sinapsis,
sino que a lo largo de toda la vida se están produciendo
nuevas neuronas.
Justo en esta región del hipocampo, en el giro dentado,
en la capa granular, aquí podéis ver un esquema.
Existe lo que denominamos un nicho neurohigiénico,
una región específica del sistema nervioso central,
de las que hay pocas, existe la zona subventricular,
adyacente a los ventrículos laterales, alguna región ventricular
en el hipotálamo también se ha descrito,
y esta es la que se producen nuevas neuronas
a lo largo de toda la vida.
Llamamos a este fenómeno neurogénesis adulta.
Os amplio un poquito más este esquema para resumirlo brevemente.
En el hipocampo en concreto tenemos una serie de células
madre neurales que son muy similares o son parecidas a glia radial,
se le llama radial neural stem cells,
que van a dar lugar a una serie de precursores
que se dividen rápidamente y estos acaban diferenciándose
y determinándose hacia la línea neuronal.
Tenemos neuroblastos, que son células migratorias que se dividen,
luego células que solo están migrando un poquito en la capa granular
y por último neuronas jóvenes dentro de esta línea.
En el camino de la producción de todas estas células,
por el camino muchas de ellas van a morir por apoptosis,
no se incorporan a los circuitos neuronales.
Y en este caso, la célula de microglía,
la célula inmune por excelencia del sistema nervioso central,
es la que se encarga de retirar los cuerpos apoptóticos
de estas células.
Todo este proceso de producción de nuevas neuronas
va a llevar entre unas 6-8 semanas,
hasta que se obtienen células maduras.
Y además, estas células nuevas, las jóvenes,
Tienen unas características electrofisiológicas
que hacen que sean más susceptibles de incorporarse a los circuitos
que van a conformar las nuevas memorias, ¿vale?
Por sus cualidades plásticas.
Cuando maduran, esto cambia y solo van
a disparar en contadas ocasiones,
cuando hay que recordar un hecho concreto,
un episodio concreto.
Por eso es la memoria episodica del hipocampo.
¿Cómo está modulada esta neurogénesis?
Pues fijaros, la modulación de la neurogénesis adulta
es bastante similar a aquello que sabemos
o lo que se ha descrito sobre la modulación
de la reserva cognitiva
y todos estos mecanismos que favorecen o que disminuyen el riesgo
de padecer la enfermedad de Alzheimer.
Por un lado.
La edad es un factor determinante.
En el hipocampo, según envejecen los animales,
disminuye la producción de nuevas neuronas.
Aquí tenemos el ejemplo de una publicación previa
en la que establecimos un modelo de caída de estas nuevas neuronas.
Y lo que observamos aquí en magenta son los núcleos de células
que han proliferado hace dos días.
En animales de un mes, dos meses,
seis meses y un año de vida.
Y veis claramente cómo hay una reducción clara
a lo largo del tiempo en la producción
de estas nuevas células.
Y además lo que observamos en este artículo es que.
Mientras que en los estadios más tempranos,
durante la vida joven de estos animales,
estas células van a diferenciarse sobre todo a neuronas,
en los estadios más adultos,
en los que los animales ya están envejecidos,
hay una proporción muy similar de producción de astrocitos
y de neuronas.
Dijimos aquí, por darle un poco de bombo,
que se convertía el nicho neurogénico en nicho neuroastrogliogénico.
Por así decirlo.
En realidad
no, es que esta producción de astrocitos se mantiene constante,
pero la de neuronases es la que cae.
¿Y qué ocurre en humanos?
Bueno, pues aquí tenía miedo decir, no sabía si contaros esto o no,
pero yo creo que sí, que es bueno debatir sobre esto,
y en humanos ha habido una gran controversia
sobre si existe neurogénesis realmente que podamos llamar adulta
o no.
Y aquí veis uno de los artículos que dio lugar
a esta controversia de Arturo Álvarez Huilla,
en el que nos dice.
Que la neurogénesis hipocampal
en humanos cae abruptamente después de la infancia
y que prácticamente es indetectable durante la vida adulta.
Y aquí os pongo un ejemplo del último artículo que me he estado
leyendo sobre la neurogénesis adulta en humanos.
Este se basa en.
En single cell RNA-seq, en secuenciación,
en conocer el transcriptoma de célula única,
y aquí han observado o han identificado
que en el hipocampo humano existen precursores proliferativos
igualmente.
Entonces, bueno, lo relevante de esto relacionándolo
con el envejecimiento es, de una manera u otra,
en estos dos artículos se demuestra que a lo largo de la vida
la neurogénesis va a ir cayendo.
No tengo por más que mencionar también
algún artículo de María Llorenç,
porque la tenéis aquí cerca, Y este es su artículo de 2025
en el que lo que nos indica es que la neurogénesis hipocampal
va a ser modificada por distintas condiciones neuropsiquiátricas.
La verdad a mí me parece un artículo precioso,
es muy rigurosa con las técnicas que realiza
para demostrar si existe o no existe neurogénesis,
por lo que veis ya para qué lado tiro yo en cuanto a esta controversia.
Vale, y bueno, llego ya al momento en el que os voy a decir
que realmente yo no voy a hablar de neurogénesis en humano,
mi trabajo ha sido, he realizado mi trabajo en ratoncitos,
en modelos de investigación, y os voy a relacionar,
he querido contaros aquí, tenemos otros proyectos,
si tenéis interés, luego podemos hablar,
le he estado comentando un poco a Lucía
que estoy involucrado ahora mismo en mil cosas,
tenemos proyectos sobre la fusión de células de la médula ósea
con células con neuronas de Purkinje en el cerebelo,
proyectos en los que obtenemos células de la orina de pacientes
para transformarlas en neuronas y células musculares,
y proyectos en los que nos envían drogas para testarlas
en el nicho neurogénico, etc. Pero aquí me he querido centrar
en lo que me gusta, que es lo que he ido haciendo a lo largo
de muchos años.
No quiero ser muy pesado, pero seguro que lo seré porque esto.
Es lo que me apasiona, ¿vale?
Entonces, voy a partir de lo que ya os había contado,
simplemente esta imagen
para recordaros que una de las señales
o marcas de diagnóstico incluso de la patología de Alzheimer
es la acumulación de estas proteínas de beta-amieloide
y cuando tenemos que investigar esto en ciencia básica
con modelos animales, lo que tenemos son animales que van a sobreexpresar
esta proteína amieloide.
En su organismo,
para que puedan acumular estas placas.
Los ratones, de forma normal, no desarrollan una patología
como la enfermedad de Alzheimer.
Por lo tanto, lo que utilizamos, y este es parte del trabajo
que realicé en el laboratorio de Carlos Saura
hace tiempo ya en la Universidad Autónoma de Barcelona,
Carlos tenía en su laboratorio varios modelos,
teníamos tres modelos de la patología de Alzheimer y yo trabajé con este,
en el que lo que tenemos es un animal que tiene un gen,
es un animal transgénico,
de tal manera que sobreexpresa la proteína precursora de amiloide.
Su sistema nervioso central se llena de esta proteína
y con la edad, normalmente creo recordar
que estos animales a partir de los 12 meses de edad
podíamos observar placas en este grupo de animales.
Tienen altos niveles de beta de la proteína
desde los 4 meses de edad.
Y en ello se observa reducción de marcadores sinápticos,
pérdida de memoria, etc.
¿Y qué queríamos hacer en este modelo animal?
Bueno, pues lo que nos planteamos es si estos elementos
que conocíamos ya de la patología de Alzheimer,
si la estimulación cognitiva podría recuperar en este modelo,
podría recuperar las funciones cognitivas
y cómo estaba afectada o cómo se podría relacionar esto
con la neurogénesis de alguna manera,
con la neurogénesis adulta.
Esto era algo que ya se había visto,
si dejabas los animales en enriquecimiento ambiental
durante un periodo de tiempo muy largo, normalmente prácticamente
desde el destete, lo que ocurría es que en enriquecimiento ambiental
se recuperaba la función cognitiva
más o menos y además se conseguía reducir los niveles de placas
de beta-amiloide.
Pero nosotros como nos queríamos centrar en la.
En la neurogénesis quisimos restringirnos a un periodo de tiempo
lo más breve posible para hacer este enriquecimiento.
Para hacer esta estimulación cognitiva
lo que utilizamos es este paradigma de enriquecimiento ambiental
en el que ponemos a los animales en jaulas mayores de las normales,
con una serie de tubos, con una serie de refugios.
También, aparte de ser una estimulación cognitiva,
también es física
porque tienen acceso a una rueda de ejercicio.
Y estos animales además se encuentran en presencia de muchos más animales
que los que nos caben en una jaula normal,
por lo que también es enriquecimiento social.
Son tres componentes que creemos que son esenciales para producir
los efectos que hemos visto.
Y lo que hicimos es limitar este enriquecimiento
al periodo que os he comentado que tardan esas células,
esas neuronas en madurar y estar disponibles para engancharse
en los circuitos de memoria, que fueron
unas siete semanas.
Comenzamos con los animales a los cuatro meses de edad,
más o menos, cuando ya tienen niveles de abeta intracelulares
y realizamos este estudio.
Lo primero que quisimos ver fue la memoria
y para analizar la memoria en estos animales utilizamos.
En esta ocasión, el laberinto acuático de Morris,
es un test de memoria en el que ponemos a los animales,
no les podemos preguntar si se acuerdan de cosas,
entonces lo que tenemos que hacer es ponerles en una piscina,
en este caso es una piscina circular,
que está llena de agua, un poco fresquita,
Porque cuando no poníamos el agua algo fresquita,
los animales se quedan ahí como si estuvieran en un jacuzzi
disfrutando.
Hay que motivarles porque lo que queremos
es que aprendan que para salir de la piscina
tienen que llegar a esta plataforma que veis aquí.
Nosotros la vemos, pero los animales cuando nadan de normal
no la están viendo, al menos con esta luz rojaza.
Tenemos que hacer una serie de pruebas para verla.
A ver, voy a darlo porque esto creo que es un vídeo.
Aquí me veis a mí soltando al ratón
y lo que va a hacer el ratón es utilizar estas señales visuales
que tiene aquí alrededor, esto es una cortina negra,
para orientarse y llegar a la plataforma.
El máximo que podemos dejar al ratón para que no se estrese ahí
es un minutillo, pero veis bien,
cómo va nadando y este animal ya ha llegado.
Este era uno de los animales modelos de la patología de Alzheimer.
Y bueno, pues le cuesta más llegar.
¿Por qué es interesante este test de Morris?
Porque en realidad Morris lo diseñó para medir específicamente
la memoria hipocampal.
Y sabemos que a lo largo de todo el proceso de aprendizaje,
los animales van pasando de la utilización de recursos
de memoria más estriatal, más procedural,
hasta la utilización de una memoria hipocampal.
Mucho más específica,
en la que establecen mapas tanto de su entorno
como de referencia de dónde se encuentran ellos
con respecto a ese entorno.
Aquí podéis ver la evolución del aprendizaje de estos ratones,
como al principio sus movimientos son totalmente erráticos
y cómo consiguen llegar a la piscina con lo que llamamos nado directo.
Esto es una estrategia totalmente hipocampal.
Y aquí podemos ver las curvas de aprendizaje.
Lo que medimos es el tiempo que tardan los animales
en llegar a la plataforma y podéis ver que a lo largo
de los cinco días de entrenamiento,
cada día se le hacía cinco sesiones a cada animal.
Lo que podemos ver es que los animales van mejorando
el tiempo en el que consiguen llegar a la plataforma,
pero esta línea roja
que representa el modelo de la patología de Alzheimer,
los animales APP, veis que representa una duración mucho mayor
o un tiempo mucho mayor para llegar a la plataforma que el resto.
Y en verde, lo que os he puesto
es la curva de aprendizaje del mismo tipo de animal,
pero cuando se encuentra en condiciones
de enriquecimiento ambiental.
Así que podéis ver que recupera esa capacidad de aprendizaje.
Por otro lado, lo que hacemos en el último día,
lo que llamamos el test de prueba, somos un poco malos
y lo que hacemos es quitarle la plataforma al animal,
se la quitamos, ya no tiene dónde escaparse
y lo que medimos es el tiempo que se pasa explorando en la posición
en la que se encontraba esta plataforma.
El tiempo que se encuentra explorando esta plataforma con respecto
al resto.
Por eso aquí tenemos.
La región de la plataforma con respecto a otras.
Lo normal es que si los animales recuerdan la posición,
pasen mucho más tiempo explorando esta zona que el resto de regiones,
porque ahí es donde estaba el animal.
Va para allá y dice, uy,
pero si aquí yo me escapaba.
Uy, sí me escapaba.
De hecho, fijaos cómo estaba acostumbrado a hacerlo,
que iba directamente a ella.
Bueno, pues lo que ocurre en el modelo de Alzheimer
que tiene una caída de esta capacidad de memoria
es que pasa explorando al mismo tiempo
en unas regiones que en otras,
o sea que no recuerda la posición exacta de la plataforma,
utiliza otras estrategias para llegar a la plataforma,
una estrategia más procedural,
normalmente se ponen a una cierta distancia del borde de la piscina,
giran hacia un lado y hacia el otro, se topan con la plataforma y llegan,
es una estrategia totalmente distinta .
Pero en el caso de estos animales, tras el enriquecimiento ambiental,
volvemos a recuperar esta capacidad de memoria
y exploran nuevamente más tiempo la región en la que se encontraban.
Bueno, y como os he dicho,
también quisimos explorar la neurogenesis adulta.
De los experimentos que hicimos,
os muestro solo aquí uno de los más representativos.
Utilizamos un marcador, la doble cortina,
una molécula que se encuentra específicamente
en estas nuevas neuronas y en neuroblastos.
Con ella podemos ver desde células que están migrando
y que todavía pueden ser proliferativas, estas de tipo AB,
algunas que ya empiezan a desarrollar una dendrita, las CD o las EF,
que las consideramos como neuronas jóvenes,
con unas propiedades específicas,
pues todas estas por morfología las podemos distinguir.
Y lo que observamos, aquí tenemos este marcaje para doble cortina,
si comparamos el animal control con el modelo
de la patología de Alzheimer,
vemos una reducción muy drástica en la cantidad de nuevas neuronas
que se están produciendo.
¿Y qué ocurre tras el enriquecimiento?
Bueno, pues pasamos de un campo despoblado a un bosque de dendritas
y de neuronas de nuevo.
Claro, es mucho más exagerado en el animal control, lo podéis ver,
y de hecho,
Sí se puede detectar un incremento en el animal control
y lo que observamos en el modelo de Alzheimer
es que hay una recuperación a niveles normales.
De esta población EF,
si queréis luego podemos discutir por qué estas otras no las recuperamos,
pero tenía que ver más bien con la estrategia
que utilizamos para hacer los test.
Pero bueno,
lo que conseguimos es recuperar la neurogénesis,
además observamos que en el modelo
APP las nuevas neuronas tenían reducido el árbol dendrítico,
también lo recuperamos tras el enriquecimiento ambiental,
lo podéis ver aquí, y todo esto ocurría.
Cuando los niveles de A-beta
de esa proteína que se va a acumular en el cerebro
permanecían constantes, permanecían igual,
tanto si los teníamos en enriquecimiento como si no.
Y claro, esto nos recuerda un poco la situación esa
de resiliencia.
Aquí os hago un pequeño resumen de los resultados de este trabajo
en el que en un cerebro en el que tenemos A-beta,
El enriquecimiento consigue aumentar el número de elementos,
consigue aumentar el tamaño o cambiar la morfología
de estos elementos aumentando su complejidad.
También realizamos algún estudio que puede estar relacionado.
De manera indirecta con la conectividad
los axones que llegaban hacia 3 y en el caso del tamaño del hipocampo
no detectamos o de giro dentado
no detectamos ningún cambio pero lo que está claro
es que este enriquecimiento en este caso sí que ha afectado
a lo que llamamos reserva cerebral de estos animales
y lo que no indagamos más pero otros.
Investigadores sí que han hecho
es si realmente esto estaba directamente relacionado
con esa mejora en la memoria.
Tenemos correlaciones positivas,
pero una correlación no es causalidad directa, pero bueno,
creemos que esta recuperación de la neurogénesis
algo tendrá que ver con la recuperación de la memoria.
Como decimos, estamos en estos animales
en un caso como este,
es lo que al final hemos visto que podíamos determinar.
Otro de los factores relevantes que podría hacer
que todo esto fracase, todo esto del estilo de vida,
es eventos inflamatorios que pueden ocurrir a lo largo de la vida.
Esto es un artículo de revisión en el que nos indican
cómo una serie de eventos inflamatorios como infección,
sometimiento a cirugías que con la edad suelen ser más frecuentes,
operaciones de cadera, de rodilla, etc.,
Incluso la artritis, ya más crónica,
puede ir llevando a un deterioro del sistema inmune,
hay lo que se llama el inflamaging, se va produciendo una cierta
activación del sistema inmune que al final conlleva a una demencia.
De hecho, es destacable la demencia que hay asociada tanto
a posoperatorio como a infecciones, sobre todo es de orina.
Si hacéis una encuesta en la población de gente
que conocéis alrededor, mayor, y alguien nos dice, bueno,
pues mi padre empezó a tener problemas de memoria,
tal, le dices, pero ¿le pasó algo?
Y normalmente, oh, pues tuvo una infección
o incluso un esguince y tuvo que estar inmovilizado,
todo este tipo de cuestiones.
Y muchas están relacionadas con el elemento inflamatorio.
Por eso, lo siguiente que hicimos fue intentar explorar esto,
cómo podría haberse afectada toda esta reserva cerebral
por un evento inflamatorio.
En la Universidad de Coimbra, en el grupo de Joao Malva,
tenían otro modelo animal, mucho más abrupto,
mucho más rápido de patología de Alzheimer.
Contenía tres proteínas mutadas,
aparte del APP también expresaba ese tau que se hiperfosfarelaba,
o sea que también manifestaba los ovillos neurofibrilares,
un animal un poquito más completo pero mucho más problemático
porque tenía unos altos niveles de ansiedad este animal,
o sea a la hora de hacer el comportamiento
era realmente difícil conseguirlo.
Pero bueno,
trabajamos de noche con ellos, con luz roja,
en realidad el vídeo que os he puesto con luz roja era de estos animales,
y lo que hicimos aquí fue inducir un proceso agudo, inflamatorio,
en principio sistémico, en estos animales, con LPS.
El LPS es el lipopolisacárido de la pared
de las bacterias gran negativas,
y esto induce un proceso inflamatorio temporal,
en los animales.
Los animales lo que manifiestan es un comportamiento enfermizo,
tienen algo de fiebre, no deambulan y esto
les dura como mucho un par de días, pierden peso,
la pérdida de peso se puede arrastrar hasta una semana o un poquito más,
pero luego se recuperan aparentemente.
Dentro de este paradigma nosotros sabíamos que esta administración
del EPS tiene efectos en el sistema nervioso central
y que induce un aumento de la muerte de estos precursores neuronales,
con lo que de alguna manera bloquea.
La neurogénesis.
Así que nuestra idea era, vamos a hacer un seguimiento de esto,
vamos a inyectarles el EPS, le vamos a dar este periodo de tiempo
del que estábamos hablando de unas 6 semanas,
6-7 semanas y vamos a ver qué ocurre en estas condiciones.
Sobre la memoria de estos animales,
ahora os represento de manera distinta
los test de memoria, bueno, el aprendizaje fue similar,
la verdad es que aquí hicimos unos test un poco más favorecidos
para que estos animales pudieran aprender,
por el motivo este de que tenían la ansiedad
y todos aprendían más o menos igual,
hay pequeñas diferencias en cómo se comportan las curvas
de aprendizaje, Y a la hora de hacer el test en esta ocasión de memoria,
cuando les quitamos la plataforma, hicimos tres test
seguidos para evaluarlo.
Y aquí lo que podéis ver se representan en colores rojos
y amarillos las regiones en las que pasan más tiempo
los animales explorando.
Y yo creo que en este tipo de gráfico se ve muy claro que el LPS,
este proceso inflamatorio, no tiene un efecto sobre.
Sobre los animales control, pero sí tiene un efecto
sobre los animales modelos de la patología de Alzheimer.
En este caso sí que daba la impresión de que estos animales
retenían algo de memoria.
Luego podemos discutir por qué en estos,
lo he discutido con mucha gente en los congresos,
por qué podía prender este animal.
La verdad es que nos costó poner a punto que ocurriera esto,
pero si no hacíamos esto es probable
que no hubiéramos detectado este efecto,
porque hubiera sido similar.
O sea que este proceso inflamatorio a largo plazo en este caso,
tengo el truco de hablar de a corto plazo
en el enriquecimiento porque en realidad en un mes
y medio que consiga recuperar la memoria me parece poco,
pero a largo plazo en un proceso inflamatorio
porque normalmente nos recuperamos de esto en una semana.
¿Tú qué vas a pensar que una semana,
o sea que un mes y medio después vas a tener consecuencias cognitivas
de esto, no?
También quisimos ver la neurogénesis con doble cortina
y fijaos, los niveles de neurogénesis en el animal modelo
de la patología de Alzheimer son ya tan bajos
que con el LPS no observamos ninguna caída mayor,
pero en el animal control sí.
Y es que además el animal control manifestaba también
lo que habíamos visto antes,
una disminución en el tamaño del árbol dendrítico,
de estas nuevas neuronas, que no veíamos tanto aquí.
Aquí queríamos rascar un poquito más porque decíamos, pero hombre,
si tiene un déficit, algo tiene que tener este animal
en estas nuevas neuronas.
Bueno, podría ser en otras regiones del sistema nervioso,
pero yo estaba interesado en eso, era lo que.
Así que lo que hicimos fue analizar marcadores sinápticos,
VGLUT y PSD95, pre-y posinápticos,
y en este caso hicimos colocalización con las dendritas
de estas nuevas neuronas,
y lo que observamos es que sí, en esta ocasión sí,
este tratamiento con LPS disminuye estos marcadores,
estas regiones susceptibles de contacto sináptico.
Y esto podría ser lo que explica esta reducción
en memoria de alguna manera, pero fijados la caída enorme
que se produce también en los animales control.
Bueno, pues con todo esto al final lo que nos planteamos,
hombre, pues ¿qué ha ocurrido aquí?
Estoy hablando ahora de los animales control,
no de los modelos de la patología del Alzheimer, porque al final
nos parecieron más interesantes, de alguna manera eran resilientes,
en ellos se producía una caída en el número de elementos,
una caída de la morfología,
de la complejidad de esta morfología,
de alguna manera podría reflejar los marcadores sinápticos
cómo podría estar la conectividad de manera muy indirecta,
también habría que hacer pruebas electrofisiológicas
y en cuanto al tamaño del sistema en esta ocasión no lo estudiamos.
La idea es, ¿está el LPS produciendo, esto sabemos,
una caída de la reserva cerebral?
¿Será que el mantenimiento cerebral está preservando la estructura?
No, porque caen los elementos, no está preservando.
Entonces será una adaptación al sistema, será realmente un mecanismo
relacionado con la reserva cognitiva y esta adaptación,
porque vemos que se mantiene.
Por otro lado, dijimos, bueno, es que a lo mejor hemos facilitado
la tarea para que aprendan tanto los animales de modelo de Alzheimer,
que aquí no podemos ver un déficit.
Así que repetimos con otro grupo de animales,
haciendo las condiciones más normales del test de Morris,
la curva de aprendizaje fue normal, pero aquí sí fue evidente que el LPS
produce una pérdida de la capacidad de memoria
de estos animales.
Aquí hay más detalles que son interesantes,
como que en el test 3 estos ya dejan de que esto es bueno,
que dejen de existir en la posición de la plataforma, se readaptan,
aunque ya se han dado cuenta que aquí no está,
pero en este caso aquí desde el principio
no consiguen reconocer dónde se encuentra la plataforma.
Bueno, sabemos que estos procesos inflamatorios generan este tipo
de problemas en la reserva cerebral y ¿cómo podemos abordarlos?
Pues una idea
en este caso fue, ¿podemos reforzar ese mantenimiento cerebral
del que sospechábamos que podía estar ejerciendo un papel
frente a un proceso inflamatorio?
Y aquí tuve la suerte, la enorme fortuna de conocer a.
A una investigadora de Burdeos, Agnès Nayar,
cuando estaba ya en el centro de Achúcar,
en Bilbao, me lo presentó Amanda Sierra,
y ella trabajaba con estos ácidos grasos poliinsaturados,
omega 6 y omega 3, que son esenciales,
que los tenemos que consumir con la dieta,
nuestro organismo no es capaz de producirlos,
y resulta que el omega 6 es precursor fundamentalmente
de moléculas proinflamatorias
mientras que el omega 3 es precursor fundamentalmente
de moléculas antiinflamatorias o sea que una dieta
en la que tengamos un equilibrio adecuado entre omega 3 y omega 6
puede ser la clave para llevarnos a esa protección
frente a procesos inflamatorios y lo que hicimos aquí
pues nada volvimos a nuestros animales en este caso
no hablamos de animales ya.
En esta ocasión ya dejé de trabajar con modelos
de la patología de Alzheimer, son animales control,
les sometimos a una dieta durante un mes,
una dieta balanceada en omega 3 frente a otra muy desbalanceada
en omega 3, cuando hablo de balanceada,
de balanceada es la relación con omega 6,
aquí era menor de 500, por así decirlo,
en la desbalanceada,
Y después de esto les hicimos la administración del EPS,
esperamos el tiempo para el sacrificio
de siempre para ver la neurogénesis, etc. En esta ocasión
no realizamos test de memoria, pero lo que sí que observamos,
este es un trabajo de Noelia Rodríguez Iglesias,
fue su comienzo de trabajo de máster,
Y lo que observamos fue en esta ocasión que esta dieta
balanceada en omega 3 protege frente a la caída
que produce este proceso inflamatorio en los precursores,
en estos neuroblastos iniciales.
De alguna manera sí que estaba protegiendo.
Lo que más nos interesa normalmente para relacionarlos con capacidades
de memoria, que son las neuronas jóvenes,
no observamos un efecto directo del LPS,
pero sí que observamos que una dieta super deficiente
en omega-3 causaba específicamente en hembras
una reducción enorme de la neurogénesis adulta,
una caída enorme.
Probablemente que estaba enmascarando
cualquier efecto del proceso inflamatorio propio
de haber adicionado.
El LPS,
o sea que en esta ocasión lo que tenemos es esto que la omega 3
aumenta o mantiene altos niveles de producción de nuevas neuronas
y previene la caída que se puede producir por algún tipo
de proceso inflamatorio agudo como es el del LPS en este caso.
Y hablando tanto de inflamación, etc.,
pues tenemos que hablar obviamente de la célula por excelencia que es
del sistema inmune, del sistema nervioso central,
que es la microglía.
La microglía cumple muchas funciones,
no solo se encarga de montar el proceso inflamatorio
en el sistema nervioso central, sino que también se encarga de,
como dije antes,
de fagocitar y eliminar residuos del parénchima cerebral,
está involucrada en la formación de la barrera hematoencefálica,
en procesos de mielinización, en la poda sináptica,
en el refinamiento del establecimiento de circuitos
y también hemos visto que está muy relacionada con la neurogénesis.
Muy brevemente, tenemos un artículo también,
o realizamos un trabajo en el que observamos que la microglía
actúa en el nicho neurogénico como un sensor de muerte celular,
porque es la que se encarga de fagocitarla.
Cuanto más muerte haya, más microglía fagocítica
va a existir.
Y lo que observamos es que la microglía fagocítica
cambia la expresión de sus genes cuando empieza a fagocitar y produce
una serie de moléculas que pone freno a la producción de nuevas neuronas.
¿Por qué?
Muy sencillo.
Si estás produciendo tantas que se mueren un montón,
estás perdiendo energía y no sirve de nada.
Entonces, la microglía detecta esto, actúa como sensor
y envía una señal para que no produzcas tantas.
Y así entra el sistema en un equilibrio
y en una cierta homeostasis.
En el artículo.
Si tenéis interés, estuvimos jugando un poco con distintas moléculas
que hacían que la microglía no fagocitase eficientemente
y esto lo que hacía era, de alguna manera,
eliminar este equilibrio
y hacer que la neurogénesis cayera normalmente.
Era interesante.
La microglía es una célula que cumple todas estas funciones
porque constantemente, esta es una imagen nuestra
de microscopía de doble fotón, está moviendo sus procesos.
¿Y por qué lo hace?
Porque de esa manera.
Es capaz de dar una respuesta rápida a cualquier tipo de daño.
Aquí hacemos un daño, ahí donde veis,
y rápidamente las células de microglía dirigen sus procesos
hacia eso, ¿vale?
Os cuento esto porque muchas veces lo que hacemos nosotros,
aparte de este tipo de imagen que es mucho más costosa,
es analizar el espacio que ocupa la microglía en el parénchima
para entender cómo está llevando a cabo esta actividad,
esta actividad de vigilancia, ¿vale?
Bueno, pues en el modelo este de omega 3 también quisimos ver esto
y analizamos el espacio que ocupaba la microglía
para ver esta función de vigilancia y lo que observamos
es que la dieta deficiente produce una caída,
esto también se había visto en el desarrollo,
en el número de células de microglía, por un lado,
y esto repercutía también en una caída en el espacio,
en esta capacidad de vigilancia
que tenía la microglía en el sistema nervioso central,
Y si hacemos análisis de colocalización de la microglía
con las dendritas de las nuevas neuronas,
podemos tener una aproximación
de hasta qué punto se encuentran cercanas o vigilando esas regiones,
esas nuevas neuronas.
Bueno, en este caso, a pesar de que existía esta caída
en el número de elementos y en la vigilancia general,
las células de microglía de alguna manera consiguen compensar
y siguen interaccionando de la misma manera
o vigilando de la misma manera
estas nuevas neuronas.
En la actualidad nos planteamos que la microglía,
que tiene un sensoma, tiene una gran cantidad de receptores
a su disposición, como hemos demostrado aquí,
de alguna manera va a ser capaz de responder a factores ambientales
o del estilo de vida como es la dieta.
Sabemos que también puede responder al ejercicio
y al estrés y esta microglía al responder
o al modificarse ante estos elementos puede también tener un efecto
sobre la neurogénesis como hemos visto.
El proyecto que estamos desarrollando en la actualidad,
lo que pretendemos saber es cuál es el papel de la microglía
en la regulación de la neurogénesis mediada por este tipo
de enriquecimiento ambiental.
Volvemos a la historia del inicio
porque en realidad esto es una manera bastante simple,
por así decirlo, de recuperar un sistema que no era funcional.
Bueno, y esto es lo que estamos haciendo últimamente,
parte de un proyecto que comenzamos en el Achúcarro
con Noelia Rodríguez Iglesias,
en la que pusimos a los animales en enriquecimiento,
detectamos esta caída en la producción de nuevas neuronas
y.
Nos hemos interesado en analizar lo que ocurre en las regiones
de las dendritas y de los axones de estas nuevas neuronas
con la microglía.
En primer lugar, en la región más apical,
por donde va a llegar la señal al giro dentado,
lo que observamos es que tras el enriquecimiento ambiental
está aumentado el número de dendritas.
Era lógico porque estaba aumentado el número de células,
pues deberíamos tener más dendritas,
aunque a veces en las regiones apicales
esto no tiene por qué suceder.
Pero sí ocurría y con la microglía
lo que observamos en la capa molecular
en toda la región por la que llega esa señal que os digo
era algo sorprendente y era una reducción en el área
que ocupaba la microglía en todo caso yo me hubiera esperado lo contrario
que estuviese vigilando más porque hay más elementos y necesita
pero lo que hemos observado no tenemos explicación todavía
es una disminución en el área ocupada por las células de microglía.
Cuando realizamos esa colocalización,
ese análisis de cuánto están vigilando la microglía,
las dendritas de las nuevas neuronas,
no todo el parénchima,
sino que específicamente esto, también vemos esa reducción,
resultado probablemente de esa reducción global,
pero curiosamente hay ciertas regiones,
como justo esta región apical,
donde no es significativo ese cambio, ¿vale?
, La microglía, a pesar de que de forma general
tiene reducido su actividad de vigilancia,
el espacio que ocupa sobre estas dendritas,
sigue vigilando de forma normal y lo que hicimos fue analizar
en este caso.
Cuántos recursos, cuánta superficie dedica la microglía
a hacer esta vigilancia de las nuevas dendritas
y lo que observamos es que está de alguna manera compensando,
esto se ve aumentado, aumenta la cantidad de sus recursos
porque ya está reducida que puede dedicar a vigilar estas dendritas.
Sara Sánchez, bueno esto es un trabajo de Teresa Cocho Curto,
Sara Sánchez está trabajando en algo muy parecido,
pero en las terminales axónicas.
Para poder marcar las terminales axónicas
utilizamos un marcaje con esta molécula, PSN-CAN,
que lo vamos a ver mejor.
Ha observado que existe un aumento allí donde llegan los axones
de las nuevas neuronas en CA3 de volumen
en algunas regiones, específicamente en machos.
Y bueno, este es el tipo de marcajes que utilizamos.
Con PSN-CAM podemos ver las fibras musgosas
de nueva generación, los axones de las nuevas neuronas
y lo combinamos con un marcaje de VGLUT1
para ver los terminales axónicos.
Hacemos colocalización
y aquí en azul Sara nos está mostrando
aquellas que son las terminales de las nuevas neuronas para poder
analizarlo.
Y lo que observamos aquí, sorprendentemente,
esto sí que nos ha dejado y le hemos dado vueltas por H
y por B, lo hemos analizado y reanalizado,
es que a pesar de que hay más neuronas,
el volumen que ocupan sus axones es el mismo.
No varía.
En todo caso, hay una tendencia a una reducción.
Y tampoco vemos un cambio en la cantidad de terminales axónicos
en este caso.
Aquí estamos hablando de manera general.
¿Qué ocurre con la microglía de estas regiones?
Ahora tenemos una triple colocalización
en la que tenemos que ver que las células de microglía,
como están vigilando los terminales axónicos de las nuevas neuronas,
es un poco más complicado, pero os lo resumo aquí en una tabla.
Porque creo que va a ser más sencillo,
lo que observamos es, igual que en la otra región,
una caída en la vigilancia de las células de microglía,
en la colocalización de estas células de microglía sobre los nuevos axones
y esas nuevas regiones presinápticas.
En todas las regiones, pero menos en la región más distal,
algo parecido a lo que ocurría para las dendritas,
en las que de alguna manera se produce una compensación
y la actividad de la microglía se.
Se mantiene normal.
Y con esto que tenemos, pues no voy a resolver nada
porque estamos todavía aquí y lo que tenemos es un caos.
Lo que era antes sencillo se nos ha complicado mucho
al introducir a la microglía y ya no solo las cosas
eran tan claras como que recuperamos la reserva cerebral,
sino que en ciertas ocasiones no vemos cambios, vemos caídas,
cosas que tenemos que explicar en un futuro
y para ello estamos.
Realizando o queremos realizar análisis de expresión génica
de las células de microglía en ambiente enriquecido, compararlo,
como te he dicho, o relacionarlo con la expresión génica
de las nuevas neuronas.
Esto es un análisis insílico
que hemos hecho cruzando varias bases de datos
y si observamos que hay una serie de genes de microglía
que se encuentran aumentados en el hipocampo
de animales en condiciones de enriquecimiento ambiental,
y lo que hemos estado haciendo durante nos
ha llevado más tiempo del que queríamos durante este último año
es desarrollar este modelo animal
en el que tras administrar tamoxifeno,
No es nuestro, es comercial,
pero hemos tenido que hacer bastantes cruces.
Tras administrar tamoxifenol, lo que conseguimos es marcar
el núcleo de las nuevas células madre y de toda su progenie.
Entonces, esto nos va a permitir estudiar en mucho detalle
todo lo que es el nicho neurogénico.
Las células de microglía también las vamos a poder extraer su núcleo
y comparar el transcriptoma de unas y de otras, etc. Y ya acabo.
Que me he extendido más
de lo que debía lo que tenemos al final o la conclusión que nos podemos
llevar es que de nuestros resultados
o lo que yo me llevo a la vida cotidiana
es que es muy importante la toma de decisiones
que vamos a realizar a lo largo de nuestra vida
porque eso va a influir en cómo nos van a afectar.
Esas cosas inesperadas que nos van a ocurrir,
como una caída, como un proceso inflamatorio,
como infectarnos, etc. Es muy importante
estar preparados para ese momento.
Se puede hacer con estimulación, dieta,
y lo que intentamos evitar es pérdida de resiliencia
con esa inflamación que va a ser la que va a estar afectando
a estos distintos factores.
Con esto, simplemente presentaros al grupo.
El grupo en el que estoy es de plasticidad neuronal
y neuroreparación en el laboratorio 7
del Instituto de Neurociencias de Castilla y León.
Somos cuatro investigadores principales en el grupo
con diversos proyectos.
Yo os he contado una historia, David en un futuro
creo que os contará otra totalmente distinta de lo que él hace.
Tenemos un maravilloso grupo de investigadores predoctorales,
parte del trabajo que os he puesto aquí es de Teresa y de Sara,
y quien nos soporta en la actualidad a todos es Carla Escudero,
que es la técnico del laboratorio,
que nos aguanta a todos y todas las peticiones que le tenemos
diariamente, la pobre.
También tengo que agradecer la financiación,
que tenemos financiación a nivel de la universidad,
a nivel regional de la Junta de Castilla y León,
financiación del Gobierno de España,
de distintos ministerios, y también financiación europea,
que nos permite establecer una gran cantidad de colaboraciones
en las cuales no podríamos hacer este trabajo ni mucho menos.
Y por último, quería agradeceros a todos vosotros
por estar aquí, por aguantarme todo este rato,
disculpad que me he alargado un poco,
muchas gracias.
Muchas gracias, Jorge.
Pues nada, preguntas.
Sí.
Hola, Jorge.
Muchas gracias por la charla.
Ha sido muy interesante.
Me parece especialmente interesante la conexión entre esa asociación
que se ha visto entre aquellas personas
que tenían un estilo de vida más activo,
tanto a nivel cognitivo, de actividad física
y demás, con esa protección.
Y lo que habéis visto vosotros al estimular a vuestros ratones,
que habéis visto también una protección en esos modelos
de Alzheimer.
Yo tengo una pregunta que se basa en si he entendido bien una cosa
o no de la charla y necesito tu confirmación ahora mismo.
Si no, pues se me cae la pregunta.
Has dicho, creo haber entendido, que la actividad microglial,
digamos que permitía una mayor neurogénesis,
o sea, como que prevenía un poco esa caída de neurogénesis
o algo así, creo haber entendido.
Es posible que lo haya dicho, no ha sido mi intención,
porque en realidad no lo sabemos.
Los primeros estudios que teníamos antes de nosotros ponernos
a investigar cómo la microglía influía en la neurogénesis,
lo que hicimos en el laboratorio de Amanda Sierra,
lo que aquí se acopla, me voy a poner para allá,
lo que hicimos en el laboratorio de Amanda Sierra
estaba orientado a esa microglía fagocítica,
la que está precisamente fagocitando,
pero de estudios con LPS
y con microglía estimulada lo que veíamos es que
todo lo contrario, esa microglía,
lo que pasa es que estaba en un estado proinflamatorio,
no nosotros, sino otros autores,
describían que lo que hace es disminuir la neurogénesis.
De alguna manera nosotros también vemos eso.
Lo que está haciendo esa microglía es ponerle freno,
pero nuestra interpretación es que le pone freno para evitar
que se gasten recursos innecesarios, porque lo que está haciendo
es poner freno cuando existe una muerte exacerbada.
También tenemos que pensar,
siempre que hablo de esto del enriquecimiento ambiental, etc.,
es que los animales en el laboratorio,
por lo menos hasta hace poco, porque ahora sí
que se le empiezan a meter elementos de enriquecimiento en las jaulas,
estaban en confinamiento perpetuo, no tenían nada que hacer,
estaban en una jaula plana,
entonces a lo mejor no estábamos viendo niveles
de neurogénesis adecuados y por eso describimos que más
de un 50% de las nuevas neuronas están muriendo,
porque ¿para qué van a enganchar?
Si no hay nada que interpretar,
no hay nuevas memorias que acoplar.
Sobre la microglía y su papel en la neurogénesis.
Mi conclusión con esto
es que es necesaria para mantener la homeostasis,
que no necesariamente la está promoviendo,
sino que la está manteniendo en un equilibrio que hace
que se mantenga mucho más tiempo a lo largo de la vida.
Es probable que incluso esté influyendo,
y tenemos algunas evidencias
sobre cómo la inflamación influye también en las células madre
con otros investigadores del Centro Achúcarro,
es probable que también esté influyendo.
Promoviendo el mantener la neurogénesis
durante un mayor tiempo a lo largo de la vida,
a lo largo de ese proceso de envejecimiento,
porque si no retienes la capacidad, las células madres neurales
son un poco particulares, Porque siempre la célula,
o sea, definimos como célula madre aquella que se divide
y se mantiene.
Pero estas células,
por lo menos lo que nos dicen los trabajos de Juan Manuel Encina,
es que tras unas tres divisiones se convierten en astrocitos
y se pierden.
Y por eso la neurogénesis se pierde.
Entonces, si tú le dejas al sistema correr,
pues aquello se agota y se acabó.
Entonces, la microglía puede tener una función positiva,
pero poniendo freno, de alguna manera,
a lo que no se necesita.
Esa fue nuestra conclusión en el trabajo.
Pero dependiendo del ambiente,
si estás haciendo que sea el agente de la inflamación,
a lo mejor es todo lo contrario.
Claro, es que yo la sensación que me ha quedado
con la microglía es que podría ser un poco
la que esté detrás realmente de esa prevención
o de esa caída abrupta.
Porque has mencionado, por ejemplo, los omega-6
como precursores de moléculas proinflamatorias,
Al igual que el ejercicio promueve la antiinflamación, ¿no?
Y acabas de decir que la microglía cuando induce una mayor inflamación
puede deteriorar esa generación de neurogénesis
y cuando es ese subtipo fagocítico
que sí que retira esos residuos y demás.
Sí que parece favorecer esa neurogénesis
por quitar un entorno sucio, digamos, para las que puedan brotar,
digamos, algo así de nuevo, creo haber entendido.
Entonces, claro, podría ser como un poco
la molécula diana, ¿no?
,
que favorezca por lo menos un entorno algo más propicio
para que se genera esa neurogénesis.
Sí, a ver, al final lo que nos ocurre con la microglía
es que es una célula muy compleja, con muchos marcadores,
con.
Con comportamientos muy diversos dependiendo de la situación,
y esa es su grandeza también,
porque esa adaptabilidad, y no solo de la situación,
sino del momento.
Ha habido cosas que no os he contado aquí,
pero por ejemplo, no sabemos si está relacionado con la microglía, Pero,
aunque os he dicho que había una caída de neurogénesis
de esas neuronas marcadas con doble cortina,
también detectamos un cierto incremento de células
que se habían producido cercano al momento de la inflamación.
O sea que el sistema es mucho más complejo
y cómo varía dentro de ese sistema,
que ya es complejo, una célula que se encarga
de dar respuesta a todo lo que está ocurriendo,
ya habéis vistolo del daño que rápidamente da una respuesta
a lo largo de un proceso cambiante, es muy complejo de entender.
¿Queremos entender algo?
A ver si conseguimos captar algo de todo esto con un vistazo rápido
a un momento determinado en el enriquecimiento
de qué genes expresa la microglía y en qué situación
puede encontrarse, ¿vale?
Pero bueno, hay que combinar muchos experimentos distintos
para saber la situación funcional,
que al final es lo que interesa en la que
se encuentra.
Con esto no te digo nada.
Básicamente, que en unos momentos la microglía
puede favorecer la neurogénesis o ayudar a mantenerla,
probablemente en condiciones fisiológicas y en condiciones
no fisiológicas puede estar haciendo cualquier cosa,
o a lo mejor es la que la mantiene y sin ella sería peor,
y para eso tenemos estrategias a futuro, que es eliminar
la microglía del sistema.
Hay unos fármacos, que son bastante específicos,
también eliminan macrófagos, de hecho en el laboratorio los usó David,
para eliminar la microglía del sistema y sin ella, ¿qué ocurre?
Bueno, lo que podremos hacer.
Muchas gracias.
Muchas gracias por la pregunta, muy interesante.
Muchísimas gracias.
Me ha encantado la charla.
Muchas gracias por venir y muchas gracias
porque a mí me ha parecido todo súper interesante y súper claro.
Tengo muchísimas preguntas, pero te las haré luego
porque si no me enrollaré mucho.
Los experimentos últimos que nos has mostrado
de enriquecimiento ambiental
no están hechos en el modelo de ACIMER.
No.
¿Y os planteáis hacer eso o no?
En la actualidad no.
Te puedo contar el motivo real después,
que tiene que ver con la competitividad en ciencia,
en meterte en el campo de Alzheimer.
Entonces, en un momento dadome tuve que salir para conseguir financiación
y poder continuar.
Y no quita que en algún momento vuelva a llamar a Carles Aura
y le diga, oye, ¿me dejas algún?
Porque él es el que tiene los ratones, ¿no?
Bueno, él tiene ratones, pero bueno, también hay más centros.
De hecho, creo que David consiguió también unos animales,
no sé si era el no.
Era uno que tenía mutación en APP y en presenilina
y hemos tenido dudas durante un tiempo.
Eso luego lo hablamos.
Pero de momento, no, me interesa,
de hecho me interesa más lo parecido que es el modelo de LPS,
el control, al modelo de Alzheimer.
¿Qué?
Ahí va mi segunda pregunta.
¿Os habéis planteado o habéis hecho, otros grupos han hecho,
cosas con antiinflamatorios?
Porque al final,
o la combinación incluso con los omegas
y los antiinflamatorios en el modelo del EPS y antiinflamatorios,
es decir, creo mucho en la idea de parar muchas cosas con.
Con la ingesta de antiinflamatorios y no sabía lo que habíais hecho.
A ver, nosotros con antiinflamatorios no hemos,
iba a decir, jugado.
Sí que hay una manera de disminuir la actividad
de la microglía, que es un fármaco que en realidad
es un antibiótico que tiene ciertos efectos antiinflamatorios.
Tampoco lo hemos probado, lo que sí que te puedo decir
que otros grupos han trabajado con ello
y efectivamente si paras de alguna manera
la inflamación tienes ciertos resultados.
Ahora bien, las dudas que a mí me han surgido
es que creo que hay que hacerlo en el momento adecuado,
porque hay un momento en el que tienes que dejar
que la microglía actúe y otro en el que hay que pararla.
Esa es la idea.
Más ideas sobre esto y orientado a lo de Alzheimer,
sabéis que las AINES, los antiinflamatorios de este tipo,
de alguna manera se sabe que disminuyen el riesgo de padecer.
La enfermedad de Alzheimer hay una relación aquí claro,
iba por ahí pero la idea era si habíais combinado,
si habíais planteado combinar sobre todo el efecto de los omegas
con los antiinflamatorios.
Y luego tengo una pregunta ya que esta siempre me la hago
con el tema de la neurogénesis es, vale,
cuando aumenta la neurogénesis realmente, ¿esas neuronas
van a ser funcionales?
¿Lo son?
¿Se está aumentando la neurogénesis simplemente como un efecto
de vamos a producir aquí un montón de cosas
y luego ya veremos si algunas funcionan?
Y ¿cómo comprobamos después la funcionalidad real
de las neuronas que se han generado tras un insulto,
el que sea?
Sí.
Es una buenísima pregunta.
Creo que piensas más o menos de la misma manera que yo.
Porque a mí me parece que la neurogénesis
es una cosa un poco tonta.
Tienes ahí una fábrica produciendo cosas a futuro.
Porque he dicho que se incorporan después de un mes y pico.
¿En qué vas a ver el sistema de las necesidades?
Pues tiene que predecir.
Entonces produce de más y luego ya se engancharán
o no se engancharán.
Sí que sabemos que estas nuevas neuronas.
Forman parte de la función.
Para ser exactos, si tú eliminas la neurogénesis,
memoria sigue habiendo en el hipocampo.
Pero la calidad de esa memoria es distinta.
Pierdes ciertas cualidades como la separación de patrones que ya
no es tan específica.
No eres capaz de separar patrones de entornos que son muy similares.
Que es algo de lo que se encarga el giro dentado,
en contraposición a lo que hace la otra región, el CA3,
que lo que hace es reunir patrones y decir, ah, pues esto es similar
a esto que ocurría, por así decirlo.
Eso es una de las cosas.
¿Y cómo podemos medirlo?
Bueno, nosotros siempre hemos ajustado una estrategia simple,
pero la mejor manera sería realizar estudios de electrofisiología.
Habéis visto esos animales que tienen los núcleos marcados
con una proteína fluorescente verde.
Si en vez de dejarla en el núcleo,
que estos animales también existen,
tú haces que esas nuevas neuronas se rellenen
de esa proteína fluorescente verde,
luego puedes coger en el animal o en rodajas agudas
del animal y ver la actividad electrofisiológica de esas células,
que como hemos dicho, está analizada,
sabemos cómo van madurando, La conectividad, de hecho,
inicialmente GABA, que es inhibidor,
como en el desarrollo excita o promociona la proliferación
y las primeras actividades eléctricas de estas neuronas,
con el tiempo cambia un canal de membrana,
o sea, se está produciendo todo un cambio que replica
de alguna manera lo que ocurre durante el desarrollo
para que esas células en un momento dado.
Estén disponibles para incorporarse a esos circuitos de memoria justo
en ese momento y codificar una nueva memoria nueva,
lo que llamamos un nuevo engrama de memoria,
que va a ser distinto del resto y eso justifica esa separación
de patrones, aunque tuviéramos una situación similar.
Pero no,
pero esta es distinta.
Y CA3 es la que te dice, no, pero se parece.
Yo creo que el balance entre la microglía
y esa neurogénesis sí que puede explicarte
algunas de las cosas que has dicho que no puedo explicar
porque realmente lo que te está pasando
es que en esa sobreproducción de microglía,
esa proliferación de neuronas, al final no te llega a la diferenciación
que necesitas de la neurona para que se incorporen en gramos.
Sí,
pero normalmente por eso me centro en las células EF,
porque lo que pensamos o lo que hemos visto
por marcadores de caspasa 3 y lo que está fagocitando
la microglía y marcadores de células más jóvenes es que la mayoría
de las células apostóticas mueren en un periodo antes.
Sí que es cierto
que algunas de las que van a enganchar no enganchan,
pero energéticamente es muy costoso ya llegar hasta este estadio.
Van a morir antes y todo va a estar regulado.
Hay que conocer un poco más el hipocampo por ese baño de GABA
que tiene el sistema.
Cuanto más activo, más inhibición hay en el sistema
por cómo funciona.
Y es el GABA el que regula todo esto de si voy a morir,
voy a proliferar o no en el sistema.
Luego nosotros tenemos, en algunos de estos artículos,
combinamos con CEFOS, con el marcador de actividad neuronal,
la detección de doble cortina
o BRDU para ver que realmente están enganchados
en los engramas de memoria.
Bueno, pues muchas gracias.
Ya me callo.
¿Alguna pregunta más?
Sí, Tino.
¿Qué tal?
Muchas gracias.
Me ha gustado muchísimo la conferencia
y se te agradece un montón.
Molaba ver el entusiasmo y la cantidad de técnicas diferentes
en las que te mueves y las imágenes que acompañaban,
la síntesis también de conocimientos y las imágenes,
la del vídeo de la Gliar, me dejó impresionado.
Y entonces tenía alguna preguntilla que hacerte.
Pero que no va al núcleo de tu charla, es un poco más random,
pero porque he visto que también te ibas a algunos temas.
Creo que seguro tienes pinta de tener una opinión clara sobre.
Bueno, una opinión respecto de estudiar,
de emplear el tamaño, los cambios en el tamaño de una región
como variable dependiente para establecer conclusiones
sobre si hay más.
Más plasticidad realmente o a un incremento de las memorias.
De hecho,
en el segundo estudio de ratas directamente ya no lo usaste.
Y no sé, te veo un poco cara
de que no me estoy explicando muy bien,
pero a lo mejor te sugiero algo.
Estoy pensando a ver cómo.
Nada, por si tienes una opinión así polémica
y al respecto que tú tengas.
Y si no.
Otra preguntita también sobre la neurogénesis en adultos,
que contaste un segundo estudio que sí que hablaba que hay precursores,
pero como que evidencias directas no existen.
Y esto entiendo que se debe a que es imposible,
comités de éticas, lo de no matar y todo eso.
¿Existe alguna forma de poder dar evidencia directa de eso en adultos?
Y se me ocurrían más cosillas, pero nada,
muchas gracias por la charla.
Muchísimas gracias a ti.
Con respecto a la primera pregunta,
que va con el tamaño importa, ¿me quieres decir?
Bueno, el tamaño importa, obviamente,
porque como os he explicado, esto formaría parte, ese tamaño,
de lo que sería lo que yo considero la reserva cerebral,
la estructura, cuanto más elementos.
Tengas y si sufres un daño vas a poder reorganizar
o vas a poder utilizar los elementos que no has perdido
para darle una nueva función y es probable que importe,
pero lo que pasa es que no es todo, eso es lo que.
Lo que yo considero.
Puede haber cambios que no tengan un reflejo claro
o que sean difíciles de visualizar en cuanto al tamaño.
Y si luego te fijas en la evolución y en el tamaño de los cerebros,
pues vas a ver que no hay una relación clara
entre el tamaño y las capacidades funcionales a posteriori, ¿no?
Una persona que necesita controlar más superficie de su cuerpo,
pues va a tener un cerebro también más grande.
O sea que hay que tomarlo con mucha precaución, ¿no?
El estudio famoso de los taxistas se va a hacer con interés.
En el estudio famoso de los taxistas, que luego tiene,
o luego Eleanor
ha seguido investigando, claro, una de las,
¿será que eres taxista porque tienes un cerebro más grande
que te permite ir no al revés?
O sea, hay muchas cuestiones que quedan ahí,
pero ella.
Ella acaba abordando este tema
y en este caso parece claro que hay un cambio,
porque en algunos casos se han hecho estudios longitudinales
de las mismas personas y hay un cambio en el tamaño.
En patología, por ejemplo, en Alzheimer
es claro y es diagnóstico,
si tienes reducción de masa cerebral
tienes muchas visas de tener la patología,
o será beta o será otro tipo de depresión, etcétera.
En cuanto a la neurogénesis adulta, la verdad
es que no puedo ser objetivo porque hace mucho tiempo
conocí a María y entonces a María Llores,
que es la clara defensora en la actualidad
de que existe neurogénesis adulta en el hipocampo humano.
He tenido la fortuna de estar en algún congreso
en el que estuvieron Álvarez Builla y María a la vez y verlos a los dos
y cada uno defiende sus argumentos.
Los marcadores que tienen que utilizar aquí,
En este caso son marcadores como los que he mostrado
que utilizamos en ratones,
pero claro, yo a un ratón enseguida preservo ese material.
María de lo que se preocupó es de recolectar
con mucho cuidado muestras con distinto grado de preservación,
que habían sido fijadas a pocos tiempos post-mortem, etc.,
y de mejorar mucho la técnica para conseguir detectar
esos marcadores yo puedo decir que he intentado hacer detección
en cerebro humano hace tiempo en una estancia que hice en Londres
y la verdad que conseguí ver algunas células marcadas
con estos marcadores doble cortina
pero que no deja de ser más que una proteína que en esta condición
sabemos que se expresa en las nuevas neuronas
pero a lo mejor en el cerebro humano no y esas son las dudas que caben.
Pero bueno,
como siempre tiendo un poquito a defender esto de que existe,
ya se han utilizado muchos marcadores.
Una de las primeras evidencias de la existencia de neurogénesis
en humanos es un trabajo de Erickson de los 90,
en los que aprovechó el cerebro de pacientes
que tenían tumores terminales,
se les inyectó una molécula bromodesoxiridina a esos pacientes
para ver la proliferación del tumor y él tuvo acceso al cerebro
de esos pacientes y vio.
Esas células proliferativas
en el giro dentado humano de personas de edad adulta.
Y hay un estudio muy interesante sobre el carbono 14 y la relación,
el pico que hay atmosférico de carbono 14
cuando se hacen las pruebas en los atolones
de las bombas nucleares esto pasa a nuestra alimentación
a lo largo de la vida entonces si tú coges un cohorte
de personas que nacieron antes de todas estas pruebas,
antes de que aumentase el carbono 14 en la atmósfera
y que vivieron durante estas pruebas.
Y coges las neuronas de estas personas
y luego analizas los niveles de carbono 14 solo van a tener
niveles aumentados si han producido nuevas neuronas
y las puedes comparar y de esa manera indirecta
es como tenemos evidencias de que existe neurogénesis adulta
lo que sería genial es tener un marcador
como el PET o algo así que tuviera la resolución suficiente
se ha intentado para ver en personas vivas
los nichos neurogénicos y detectar ese aumento
pero de momento es muy complicado.
Creo que hay una pregunta online, ¿verdad?
Es del profesor César Venero.
Que no ha podido venir
y lo primero que quería decir era agradecerte tu trabajo,
le ha encantado mucho la charla.
Y tenía un par de preguntas.
La primera,
si los niveles de PSA NCAM pueden ser muy dinámicos
y si es posible que el enriquecimiento ambiental,
aunque aumente la neurogénesis y las centritas apicales
de las granulares, perdón que se ha pegado, uy, perdón,
Y si es posible que el enriquecimiento ambiental,
aunque aumente la neurogénesis y las dendritas apicales
de las granulares,
no haya detectado cambios en la PSA NCAM en la ventana temporal
que hayáis estudiado.
Y de hecho, demasiados niveles de PSA NCAM
pueden dificultar que se establezcan circuitos que son necesarios
para el aprendizaje y la memoria.
También te quiero preguntar si habéis estudiado
la NCAM 180, 140 y 120.
Muy pertinentes las preguntas, muchas gracias.
Es lo que nos estamos planteando.
Para poneros en contexto,
NCAM es una molécula de adhesión celular neuronal.
Que lo que hace normalmente es adherir,
en este caso los axones serían, a su sustrato,
haciendo que ya puedan establecer sus conexiones, etc.
PSNK es una forma policializada que tiene una carga negativa
que le permite al axón ir moviéndose e ir migrando.
Hasta que no para, pues no va a poder establecer
como sugieren las conexiones de manera adecuada.
Por lo tanto, existe.
Un momento en el que las células, los axones de estas nuevas neuronas
tienen que estar expresándolo hasta que llegan a su destino
y ya deberían dejar de expresarlo y creemos precisamente
que esa dinámica es la que nos hace o la que nos impide ver.
El aumento que esperaríamos en la cantidad
de estos nuevos axones.
Estamos intentando también verlo con doble cortina,
que en el pasado conseguimos ver marcaje en algunos axones,
y combinarlos con otros marcadores de células musgosas,
etc., para ver los más jóvenes y las más antiguas.
Y la segunda pregunta que se me había ido.
No hemos utilizado,
pero estaría encantado si me consigue escribir,
porque no sé, en realidad, esos tipos de encamp,
si nos va a servir para hacer una secuencia temporal,
sería excelente.
Si no, nos vamos a tener que recurrir a inyectar animales
y ver los axones con retrovirus y eso es un jaleo.
También preguntaba, ya un poco más diferente,
que si encontráis muchas diferencias individuales
en la reactividad de la microglía al LPS.
Individuales, la variabilidad en estos animales.
Vale, tenemos dos estudios.
En uno, como lo combinamos con las dietas,
no sé decirte bien el efecto claro del LPS.
Y en el otro.
En el que solo inyectamos LPS
en los modelos animales de la patología de Alzheimer,
lo único que analizamos, y ahora mismo
no recuerdo bien cuánto era la variabilidad,
fue el número de células de microglía que estaban proliferando
con ese marcador de bromodasioxiridina.
Y lo que vimos en ese caso
fue un aumento de esas células proliferativas,
pero que luego en otros estudios no se han reflejado en un aumento
en la población de microglía.
Total, a nivel individual, de individuo,
pues la verdad no lo sé, pero es una pregunta interesante
porque puede que a nivel individual cada uno responda de una manera
u otra según las condiciones, que haga más ejercicio,
que haga menos, etc. Sí, puede ser interesante.
Muchas gracias.
Por elaborar un poco eso, es que nosotros cuando tratamos,
en nuestro caso, madres gestantes con LPS
y analizamos la descendencia, sí que hemos visto
que un factor, vamos, determinante al 100% es la reactividad inmune
que tiene mucha.
Madres gestantes.
Al inicio, ¿no?
En la propia madre.
Sí, eso te dice luego la severidad o la gravedad, mejor dicho,
de los síntomas en la descendencia.
Miramos de todo tipo de marcadores, había uno al final que decía mejor,
es el más fácil de todo, la pérdida de peso ante el EPS.
Sí, sí, la pérdida de peso sí que la analizamos y bueno.
También el LPS tiene un problema, yo creo,
porque hay muchas LPS distintos, por así decirlo.
De hecho, yo sí que noté diferencias entre los experimentos
que hicimos en Coimbra con los que hicimos en el Achúcarro.
Los del Achúcarro eran como más suaves.
Entonces, ahí no sé, vosotros sí que veis variaciones
en cuanto a la respuesta inmediata de la madre.
Es algo que no hicimos y que claro, sería interesante.
Hace mucho tiempo creo que propuse un proyecto de estos
que no son súper novedosos.
En el que me hubiera gustado seguir cortes de animales
poco tiempo después, un poco de tiempo después,
y hacer un seguimiento a lo largo de distintas cortes de animales
de distintos tiempos para entender los procesos.
Porque yo creo que hay una fase inicial,
por una serie de datos que tenemos, en la que ese proceso inflamatorio
está fomentando la neurogénesis más que inhibiéndola.
Como predictor de lo que va a venir después porque la hemos bajado
pero es una sospecha por ciertos resultados
aunque a largo plazo se busca y es muy interesante
ver hasta qué punto puede haber diferencias variabilidad dependiendo
de los marcadores que estudiásemos de estos efectos sobre la microglía
no tengo tantos datos.
Bueno, desgraciadamente tenemos que parar, pero si alguien quiere,
yo animo a la gente que está con la tesis doctoral
a que luego durante el café puedan hacer preguntas a Jorge
y nada, muchísimas gracias.
Muchísimas gracias, me he sentido muy arropado,
muchas gracias por todas las preguntas.