Buenos días a todos,
a los que estáis aquí presentes en la sala
y a los que estáis en casa, siguiendo este octavo foro
de investigadores en formación organizado por esta facultad,
del que tengo que felicitar a todo el mundo.
Estamos en el momento de clausura, ya estamos en los últimos momentos,
el final.
La jornada de hoy empieza con algo que es un poco más novedoso
de otros años que no se ha hecho y es bueno
que algunos de los postdoctorales.
Que están en nuestra facultad
se han ofrecido a contaros sus experimentos, su investigación,
desde un aspecto un poco más distinto que es esa parte postdoctoral.
Tenemos cuatro ponencias a lo largo de esta jornada.
Estas ponencias van a durar 15 minutos
como máximo.
Como siempre, cuando estéis llegando a los 13,
os voy a dar un aviso para que empecéis a finalizar.
Después de cada una de las ponencias habrá un turno de preguntas,
sé que os animo a participar.
Para que les hagáis preguntas a los ponentes.
Y estamos en la mesa mi compañero Antonio Prieto,
del Departamento de Básica,
y yo misma, que soy Nuria del Olmo, del de Psicobiología.
Y bueno,
pues también haremos alguna pregunta,
pero sin excedernos de tiempo,
porque hoy tenemos un día que ya sabéis es bastante completo.
Luego tenemos la entrega de premios,
iremos contando un poco todo esto a lo largo de la mañana.
El final es la entrega de premios,
todo eso empieza a la una de la tarde,
después de que sabéis que tenemos hoy sorteo
también nosotros para los destinos, tenemos todo hoy,
entonces a partir de la una volveremos aquí y tendremos
esa, bueno, pues eso,
a ver quién ha sido el mejor de los mejores,
porque la verdad es que han sido todas las ponencias muy buenas,
habéis trabajado mucho, ha sido muy satisfactorio para nosotros,
el equipo organizador está muy contento,
Tengo que felicitar especialmente a mi compañero Javier Ibías,
y me dice así a Lolo también, pero a mi compañero
Javier Ibías especialmente, porque lo ha hecho increíble,
como siempre,
porque es siempre el solo organizador de esto.
Y bueno, luego seguramente a Alejandro,
que acabará clausurando esto, tendrá unas palabras todavía mucho mejores,
porque ya sabéis que Alejandro dice cosas mucho más bonitas que yo.
Así que eso será después a la una, que os espero.
Empezamos con el primer ponente,
que es de nuestro departamento de psicobiología,
Aitor Sánchez Hernández, con el título efecto
de la rapamicina en la reconsolidación de memorias
asociadas a la autoadministración de heroína.
Cuando quieras.
Muchas gracias, Nuria.
Bueno, en primer lugar, también gracias a todos por venir.
Voy a presentar los resultados de un experimento piloto
que hemos realizado en el grupo de.
Mucha Lab, que como ha dicho Nuria, lleva por título
Evaluación del efecto de la medicina en la reclusión de memorias asociadas
a la automización de heroína.
Primero un poco de contexto histórico.
Aquí podéis ver la serie histórica de muertes en Estados Unidos
relacionadas con el consumo de opioides
y salta a la vista que desde hace unas décadas
tenemos un grave problema.
Y es que en la actualidad.
Vivimos una epidemia de consumo de opioides sintéticos,
fundamentalmente, o uno de los más conocidos
es el fentanilo, y esto,
aunque está más asociado a países como Estados Unidos o Canadá,
en Europa no nos queda tan de lejos,
ya que se han detectado en los últimos años
hasta 50 nuevos opioides sintéticos.
Uno de los más peligrosos también es el carfentanilo, que está relacionado
precisamente con fallecimientos debido a su consumo.
Y esta problemática no solamente se circunscribe al uso ilegal
de esta sustancia, sino que también en su uso en medicina,
ya que aumentan los problemas con los tratamientos,
con estos opioides sintéticos, en tratamientos de sustitución
y como analgésicos.
¿Cómo actúan este tipo de sustancias?
Las sustancias adictivas
afectan directamente al sistema nervioso central.
Lo que hacen es usurpar o hackear los mecanismos naturales
de aprendizaje y memoria que utilizamos
para nuestra supervivencia,
tanto como individuos como por especie,
en la búsqueda de pareja sexual, alimento, refugio o agua.
Uno de estos mecanismos que se ve afectado,
o mejor dicho, estos mecanismos se afectan por cambios neuronales
que hacen al cerebro incapaz de resistir el impulso en la búsqueda
y el consumo de las drogas.
Uno de estos mecanismos es la reconsolidación de las memorias.
Este mecanismo se divide en cuatro partes,
tal como se va construyendo, y la primera de ellas
es la reactivación de la memoria ya previamente consolidada,
que se reactiva mediante un estímulo o de forma espontánea.
Después, esta memoria se vuelve inestable
y entra en un periodo de plasticidad en el cual puede ser modificada.
Esta modificación, lo normal es que refuerce esta memoria
a través de una nueva experiencia y esta memoria, una vez modificada,
vuelve a ser estabilizada, pasando a ser más fuerte
y una memoria más a largo plazo.
¿Dónde vamos a actuar nosotros?
Nosotros vamos a actuar en el punto de la reconsolidación.
Bloqueando esta reconsolidación,
en el momento en el que la memoria se queda inestable,
podemos decantar la balanza no hacia su fortalecimiento,
sino hacia su debilitación.
¿Cómo vamos a hacerlo?
Vamos a actuar en la red mTOR.
Es una red que está implicada en la regulación
de múltiples procesos celulares, entre ellos autofagia, metabolismo,
también la síntesis de varios componentes, como proteínas
y plasticidad sináptica.
Y son estos dos puntos en los que más se ven afectados
o más actúan en el mecanismo de consolidación.
Como agente farmacológico vamos a utilizar la rapamicina.
Este compuesto es un conocido inhibidor
de la vía mTOR, recibe este nombre
por su descubrimiento en la isla de Pascua o Rapa Nui,
y ha sido ampliamente comercializada como inmunosupresor.
Su mecanización es inhibiendo el complejo mTOR-C1,
los complejos principales de la vía mTOR, y estudios anteriores
confirman el bloqueo y reconciliación de memorias paulovianas
asociadas con morfina, nicotina o cocaína,
empleando rapamicina en ratas,
pero no memorias instrumentales utilizando heroína.
Consideramos que estudiar los mecanismos
mediante los cuales esta inhibición actúa sobre los mecanismos
de reconsolidación podría llevar a diseñar nuevos tratamientos
o nuevas terapias para esto.
Nuestra hipótesis preliminar era que la red de sanización en TOR
está involucrada en la reconsolidación de memorias
asociadas a la heroína.
Y que la reactivación de esta memoria original
mediante la reposición a claves asociadas a la heroína o cambios
en la contingencia producirá cambios en la actividad de elementos
de esta red durante la reconsolidación.
Así pues,
la inhibición de esta vía EMTOR mediante la acción de rapamicina
bloquearía el mecanismo de reconsolidación.
¿Cómo vamos a abordar esta hipótesis?
Esta hipótesis la hemos abordado utilizando un modelo
de automatización intravenosa,
que si bien tiene como contra que requiere la implantación previa
de un catéter antes de la adquisición de la conducta,
sí es verdad que una de sus grandes ventajas
es que el consumo de la droga en este caso es voluntario.
La rata elige cuándo pulsar
y esto se asemeja más al consumo que ocurre en humanos.
Vamos a utilizar ratas
Spratt-Dolly macho y, como podéis ver aquí,
los agentes farmacológicos van a ser heroína intravenosa
y rapamicina intraperitoneal.
Aquí podéis ver el timeline del experimento.
Los animales se les va a permitir autoadministrarse heroína
durante 10 días en la fase de adquisición,
3 horas al día.
Y después vamos a realizar 3 test separados por breves periodos
de abstinencia de 24 horas.
¿Dónde vamos a actuar nosotros?
Vamos a actuar en el variable ratio 5,
el primero de los test.
En este test lo que vamos a hacer es reactivar esa memoria.
Por lo tanto, es la fase previa, justo antes de la recosillación,
y es donde vamos a actuar con la rapamicina.
Vamos a inyectar la rapamicina en dos puntos.
Justo antes del test,
que van a estar en los grupos de rapamicina contexto,
rapamicina pre y en vehículo pre.
Estos grupos difieren en que el grupo de rapamicina
contexto va a estar expuesto al contexto de la caja,
pero no va a tener acceso ni a la heroína,
ni a las palancas,
únicamente va a estar en la caja de Skinner,
con la luz encendida,
y va a ser inyectado rapamicina antes de esa media hora
que dura este test,
en la que las ratas no van a poder hacer nada.
El grupo de rapamicina pre sí va a recibir inyectación,
heroína durante este test de 30 minutos y el grupo de vehículo
va a ser inyectado con el vehículo en lugar de con rapamicina.
Después de la ventana de reconsolidación,
que dura unas seis horas,
vamos a inyectar rapamicina al grupo de rapamicina post
que habrá estado automovilizándose heroína
durante esos 30 minutos.
El primero de los resultados que os muestro
es la fase de adquisición.
Como podéis ver, los animales aumentan las pulsaciones
de la palanca activa durante las diez sesiones
y disminuyen las pulsaciones de la palanca inactiva,
con lo cual podemos asumir que los animales han adquirido
esa conducta.
Después de esta adquisición, hicimos el test de Barrier Rate of
Five.
Como os comentaba, este test consiste en media hora,
donde los animales van a pulsar una media de cinco pulsaciones
para recibir el reforzador, que es la heroína,
Y aquí nos encontramos con un resultado que no esperábamos
y es que los grupos de rapamicina tienen unas pulsaciones correctas,
unas pulsaciones de la palanca activa menores
y unas pulsaciones de la palanca inactiva más altas.
No tiene mucho sentido ya que la rapamicina.
Como digo, se ha inyectado justo antes de este test,
no ha dado tiempo siquiera a que se absorba y además
este efecto lo vemos más acuciado en el grupo de rapamicina post
que para el momento de este test todavía no ha recibido
ni siquiera la inyección de rapamicina.
Aquí también veis las posiciones del grupo de rapamicina de contexto
que se muestran,
pero obviamente como no tenía acceso a las palancas son cero.
Después hicimos un test de drug-seeking.
Este test tiene las mismas claves contextuales durante la adquisición,
pero no tiene acceso a la heroína y dura una hora.
Y aquí lo que podemos ver es que durante esta hora,
en el grupo de rapamicina post y no en el grupo de rapamicina pre,
que era lo esperado, vemos una caída más abrupta en las pulsaciones
de la palanca activa.
Una cosa similar nos ocurre en el test de drug induced reinstatement,
en el que ahora sí dura también una hora,
pero los animales van a tener acceso a la droga,
van a tener acceso a la heroína,
y es que vemos que en los grupos de rapamicina
que tuvieron acceso a la droga durante el test de variable ratio 5,
Vemos que se mantienen las pulsaciones de la palanca activa,
pero también están un poco más altas las pulsaciones
de la palanca inactiva, lo cual nos podría llevar a pensar
que la memoria se empieza a desestabilizar.
Sin embargo, estos resultados son muy preliminares
y habría que seguir andando en este aspecto.
En definitiva, las conclusiones de este estudio,
de este experimento, es que los intervalos de tiempo
que hemos seleccionado parecen ser los límites inferior y superior
de la ventana de reconsolidación, por lo que en futuros experimentos
inyectaremos inmediatamente después de la reactivación
de la memoria, justamente después del test de variable rating 5.
También vamos a explorar otros inhibidores de la vía entor
u otras rutas que afectan a la reconsolidación
y nos planteamos en un futuro,
después de un mapeado de las áreas más relevantes de la consolidación
del circuito o circuito de la adicción,
inyectar los inhibidores directamente en aquellas áreas
que tengan mayor actividad.
Y nada más, agradeceros a vosotros
vuestra atención, al grupo de Mucha Lab, a Marcos,
a Lucía, a Belén, a Sisir y también a Pedro,
que unos cuantos días
tuvo que hacer también el pobre la conducta.
Y muchas gracias.
A ver si me lo encienden.
Ahora sí.
Pues tenemos tiempo para preguntas porque ha sido muy rápido,
así que cinco minutillos por lo menos tenemos para diferentes preguntas.
Así que, por allí, Alejandro.
Gracias, Aitor.
La verdad es que es muy interesante, es muy bonito
ver cómo esta historia se va desarrollando.
A ver, yo una primera pregunta.
¿Habéis mirado que a priori entre los grupos
no haya diferencias por azar en la autoadministración?
Sí, y durante la instalación de los grupos,
antes del variable rate of five,
estuvimos haciendo un clasteado de los grupos en base
a la palanca inactiva, la activa.
Se distribuyeron de forma más o menos equitativa.
Aquí el principal problema es que no recibieron
la misma cantidad de pinchazos o en el mismo punto los animales.
Entonces, otro de los cambios que vamos a hacer,
que no lo he dicho, es que todos los animales
van a recibir, por ejemplo, un pinchazo.
En este caso,
recibirían un pinchazo antes del test de Barrio Relativo 5.
El grupo Rapemicida POS recibiría un vehículo.
Y cuando se pinchase al grupo Rampamicina Post,
todos los que hayan recibido el pinchazo antes recibirán
un segundo pinchazo de vehículo
para tratar de hacer mejor esos grupos experimentales.
Sí, desde el punto de vista del diseño es lo más correcto,
pero sospecho que eso no es lo que ha generado los resultados que tenéis.
No creo que vaya por ahí.
Pero bueno, habrá que seguir viendo.
Vale, muchas gracias.
Muchas gracias.
¿Alguno más?
¿Algo más?
En esta sesión es casi obligatorio
que los predoctorales hagan preguntas a los postdoctorales.
Entonces, luego sabéis que damos unos premios, que es un precio increíble.
Pues eso también tiene que ver con esta,
digamos, sesión interactiva.
Pero sin presión, ¿eh?
Hay muchos psicobiólogos aquí.
Mira, si no preguntan los psicobiólogos.
Muy bien, tú tienes más puntos.
Una pregunta.
A ver, no sé si es un poco paralela a tu discurso,
pero sí mencionaste en algún momento que la ribomicina,
la estoy pronunciando bien, afectaba las memorias pavlovianas,
pero no las que están relacionadas con procedimientos operantes,
con.
No es que no las afecte, es que no hay estudios.
Todos los que hay son con place preference, más memoria parlobiana,
más memoria asociativa y no una instrumental
o una operante.
Ah, ya, vale.
Te entendí que estaban disociados los procesos
y comentabas que había un efecto.
No, no, te entendí aquí por lo mismo.
Vale, vale.
Eso.
Tenemos tiempo todavía para alguna más.
O la estáis jugando.
Yo tengo alguna pregunta.
No, me vale con este.
Quería preguntaros, ¿os habéis planteado en algún momento
activar la vía?
Pues la verdad
es que no es algo que se nos haya pasado por la cabeza,
pero sí es verdad que sería como un control aparte.
Además ahora que está tan en moda lo de los IGF
y todo eso, podrías plantearnos a lo mejor,
ver si tienes un efecto muy potente activar la vía
a ver si lo reviertes.
Sí, estábamos ahora planteándonos a ver
qué otro inhibidor estamos utilizando,
pero sí es verdad que también un activador
pues también sería otra aproximación.
Y otra, ¿esto es machos y hembras?
No, son solamente machos,
porque los estudios que estábamos tratando
de replicar un poco eran en machos.
Y bueno, replicar, como continúa esa línea de investigación,
eran en machos y no queríamos meternos de lleno con hembras,
por si acaso también nos afectaba el ciclo estral
y demás.
Queríamos tener una línea base y a partir de ahí ya
Y son adultos, ¿no?
Sí, son adultos, sí.
Ocho semanas tienen al inicio del test de la autonomización.
¿Alguno más?
Hola Víctor, esto me ha gustado mucho tu presentación,
es muy interesante.
Solo una curiosidad, que has dicho que a lo mejor
van a utilizar otros inhibidores de la vida en torre,
entonces solo por curiosidad, ¿cuáles otros actuarían como,
o sea, que reemplacen de alguna manera la repamicina?
Ahora mismo a la mente no me viene el nombre de ninguno
porque son bastante largos y complicados, porque muchos de ellos
son medicamentos que se están utilizando tanto en inmunosupresión,
como en trasplantes,
como en tratamientos contra el cáncer.
Entonces, son unos nombres tal que así, o sea,
a mí no me acuerdo de ninguno, pero sí,
existen y están comercializados.
¿Alguien más?
¿Alguna pregunta más?
Pues podemos pasar a la siguiente ponencia.