Muchas gracias por la presentación.
Como han dicho, yo voy a hablaros sobre cómo el THC
modula las propiedades reforzantes de una dieta
enriquecida en ácidos grasos saturados.
La gran prevalencia de obesidad a nivel mundial
podría atribuirse en parte al sobreconsumo de dietas
que tienen un contenido muy elevado de ácidos grasos,
que son muy palatables y podrían tener capacidad adictiva,
que llevaría a ese sobreconsumo patológico.
Para estudiar esto, nosotros utilizamos una dieta
que llamamos SOLF, que es alta en ácidos grasos,
pero no contiene azúcares añadidos.
En un trabajo reciente,
que es el primer artículo de mi tesis doctoral
y que publicamos hace unos pocos meses,
vimos que en un modelo de autoadministración con cajas
de Skinner, para los animales machos y hembras adolescentes,
SOLF resultaba muy reforzante.
Por otro lado, el cannabis, que no me voy a meter mucho
porque mi compañero Jairo acaba de explicar bastante,
el cannabis es la droga más utilizada a nivel mundial
y, como también mencionaba Jairo, tiene una gran prevalencia de consumo
entre los adolescentes, que es un periodo crucial
para el desarrollo cerebral.
Además, como también mencionaba mi compañero,
el THC tiene una gran relación
con la ingesta y propiedades orexígenas,
demostradas por muchos estudios clínicos y preclínicos.
Además, es un agonista parcial del sistema endocannabinoide,
que a su vez modula el sistema dopaminergico,
y este efecto conjunto
tiene efectos sobre los procesos adictivos y reforzantes.
Además, se ha visto que la exposición temprana a THC
o cannabinoides puede promover conductas adictivas hacia sustancias
como pueden ser la nicotina o la cocaína
y también hacia reforzadores naturales.
Entonces, teniendo en mente un poco todo esto,
nosotras hipotetizamos que el consumo de THC durante la adolescencia.
Podría promover el poder reforzante o adictivo de nuestra dieta alta
en grasas saturadas.
Entonces, con el objetivo de probar esta hipótesis,
llevamos a cabo tres experimentos.
En el primero utilizamos animales adolescentes,
machos y hembras, y les administramos durante 14 días
o bien THC o vehículo.
Y a continuación les sometimos a un procedimiento
de autoadministración con cajas de Skinner.
Cuando los animales entraban a las cajas,
mediante una palanca activa,
podían optar a un reforzador de la dieta SOLF
o a un reforzador de dieta normal en el caso del grupo control.
Se sometieron a varias fases de razón fija en las que en base al número,
por ejemplo, en razón fija 1,
un palancazo te hace que obtengas un reforzador.
En razón fija 3 son necesarios tres palancazos.
Entonces, tras esta fase,
pasaron por otras como la razón progresiva,
la extinción o la reinstalación.
Después de obtener cada reforzador, había 15 segundos de time out
en los que por mucho que el animal pulsara la palanca
no podría obtenerlo.
Y en cuanto a resultados, lo que os muestro aquí son.
Lo que os muestro aquí son, en la parte superior,
vemos los palancazos que los animales dieron a la palanca activa
durante toda la fase de razón fija,
cuando la palanca estaba activa y en efecto podían obtener el reforzador.
Y en la parte inferior vemos los palancazos de palanca activa
durante ese timeout que mencionaba en los que el animal,
por mucho que pulsara, no podía obtener ningún reforzador.
Y que en nuestro modelo entendemos como.
Como un medidor de conducta compulsiva,
porque pese a que el animal sabe que no va a tener reforzador,
pues persiste en esa presión de palanca.
Entonces, lo que observamos aquí
es que los grupos que obtienen la dieta SOLF,
representados en negro, pulsan mucho más la palanca activa
en ambas fases que los que obtienen dieta control,
que vemos en blanco.
Esto replica nuestros resultados anteriores,
pero lo realmente interesante para este trabajo
es que vemos un efecto de.
Del tratamiento,
ya que el grupo que recibe THC y a continuación puede acceder a SOLF
pulsa mucho menos la palanca que el grupo vehículo
que accede a SOLF.
Y esta diferencia que vemos entre los dos grupos de dieta SOLF,
dieta saturada, no lo vemos entre los controles.
Por lo tanto, parece que el THC inhibe un poco
estas presiones de palanca
y, por lo tanto, la búsqueda del reforzador saturado
e incluso la compulsividad hacia el mismo.
Este efecto es especialmente poderoso en cuanto a compulsividad
en los machos,
ya que las presiones de palanca son significativamente menores
en el grupo que recibe a THC.
Bien, los últimos días de administración de THC
que tuvimos coincidieron
con los primeros cuatro sesiones de razón fija 1,
ya que esos días los animales recibían THC
y entraban a las cajas.
Y por eso analizamos más formalizadamente
estas cuatro sesiones para ver, en cierto modo,
el efecto agudo del THC.
Entonces, lo que vimos aquí fue un efecto similar
al que observamos en el total de las sesiones,
ya que vemos que el grupo de THC SOLVE
pulsa mucho menos la palanca en ambos intervalos
que el grupo vehículo, con la particularidad
de que esto lo vimos únicamente en hembras y no en machos,
por lo que este efecto que veíamos a largo plazo solo
se ve de manera aguda en las hembras.
Bien, en este experimento seguimos un modelo de adicción
que ha sido utilizado por otros autores, que es
un modelo de adicción a la comida pasado a un modelo animal,
y que sigue tres criterios de adicción,
que serían el reward seeking, que en nuestro caso es food seeking,
la motivación para obtener el reforzador
y el comportamiento compulsivo.
Siguiendo tres medidas conductuales del paradigma,
nos sirvieron para calcular una puntuación de adicción
para cada ratón.
Y lo que vemos en la gráfica es que los grupos que consumían
SOLF tienen una mayor puntuación de adicción
que los grupos controles, que una vez más era lo esperado,
pero vemos un efecto también del THC, ya que los grupos de SOLF
que reciben THC tienen una puntuación de adicción menor
que los vehículos de SOLF.
Por lo tanto, parece que el THC también inhibe esta.
Este comportamiento adictivo hacia SOLF,
que no pasa en el control.
A continuación,
para estudiar un poco más en profundidad este efecto agudo
que veíamos en las hembras, pero no en los machos,
realizamos dos experimentos más.
En el primero de ellos administramos THC o vehículo a hembras adolescentes
en dos ocasiones.
Lo que hicimos fue que, tras el primer pinchazo,
tras la primera inyección de THC o vehículo,
Colocamos en cada jaula hogar dos comederos,
uno que contenía la dieta control y otro que contenía la dieta alta
en grasas saturadas.
Y medimos la ingesta en kilocalorías a las 6
y a las 24 horas para estudiar un poco la preferencia
por cada una de esas dietas.
48 horas después
realizamos una segunda inoculación de THC o vehículo
y volvimos a medir de la misma manera.
Con estas medidas en kilocalorías calculamos el porcentaje
de preferencia que tendrían los animales para cada dieta en base
al total consumido.
Y lo que presento aquí
es únicamente el porcentaje de preferencia de la dieta SOLF,
ya que en todos los casos fue la más preferida,
es decir, siempre consumían más SOLF.
Pero vemos un efecto tras la primera administración de THC
a las seis horas de consumo de la dieta,
ya que en animales vehículo, que no recibían el tratamiento,
vemos que la preferencia por SOLF es de casi el 100%,
mientras que los que reciben THC esto disminuye de manera significativa
y la preferencia por SOLF se ha disminuido a casi la mitad.
Por lo que parece que el THC inhibe un poco
esta preferencia de las hembras por SOLF,
pero esto solo lo observamos tras las primeras seis horas
en la primera inoculación.
Por último, realizamos un tercer estudio que fue
casi idéntico a este segundo.
También utilizamos hembras adolescentes
y las inoculamos en dos ocasiones
y medimos la ingesta de la misma manera,
pero en este caso las hembras en su jaula hogar
no tenían una elección, sino que tenían acceso
o bien a la dieta Control o bien a la dieta Solve,
con el objetivo
de medir cuál es la ingesta tras el tratamiento.
A este grupo de animales lo dejamos dos semanas
con la dieta correspondiente
y a continuación procedimos al sacrificio de la extracción
de tejidos para realizar experimentos de expresión génica.
Lo que vimos en este caso en cuanto a ingesta
fue que también había un efecto
únicamente en las primeras seis horas tras la primera inoculación,
Y vimos que una vez más había un efecto en los grupos de SOLF,
ya que el que recibía THC
y podía ingerir SOLF realizaba mucha menos ingesta calórica,
comía mucho menos que el grupo vehículo SOLF.
Es decir, parece que también inhibe un poco
el THC esta ingesta de manera aguda en hembras.
Finalmente, analizamos múltiples genes mediante estudios
de expresión génica, tanto en el hipocampo
como en el núcleo accumbens, ambas áreas cerebrales
relacionadas con los procesos adictivos genéticos.
Y lo que encontramos fue que en hipocampo vimos
que los animales del grupo que recibía THC y la dieta alta
en grasas saturadas sobreexpresaban el receptor 1 de dopamina
con respecto a aquellos animales,
o sea, a sus vehículos de dieta SOLF.
Y, por otro lado, en cuanto a la expresión del BDNF
en núcleo accumbens, tuvimos un efecto,
ya que vemos que en animales controles,
que reciben la dieta normal,
vemos que hay un efecto muy marcado del THC de regulación
a la baja de la expresión de BDNF.
Sin embargo, cuando miramos los grupos
de la dieta SOLF, no vemos este efecto,
parece que ha desaparecido por la dieta, presuponemos,
ya que no hay diferencias entre ambos grupos.
Y. Bueno, un poco en base a todo esto, concluimos que parece
que la administración a largo plazo de THC
en la adolescencia produce una disminución de comportamientos
de búsqueda del reforzador de compulsivos y adictivos hacia SOLF
en machos y hembras,
que este efecto inhibidor de manera aguda solo se observa en hembras,
Y que también las hembras tras la menstruación aguda
presentan menor preferencia y menor ingesta calórica hacia SOLF.
Y que esto tiene ciertos efectos de la expresión génica.
Y bueno, agradecer a todos vosotros y a mi equipo.
Bueno, voy a hacer yo una pregunta.
Quizás inspirado por lo que se conoce en humanos,
que cuando se consume cannabis luego se suele producir un aumento
de la necesidad de ingesta,
sobre todo relacionado con alimentos calóricos,
o sea, la de chocolate, de dulces.
Me ha sorprendido un poco que aquí no se encuentre esto.
Si fue una dieta rica en azúcares,
porque habéis eliminado los azúcares de la dieta Sol,
lo cual está muy bien controlado, ¿también se produciría este efecto?
¿No hay un aumento, aunque sea inmediato, temporal,
de la ingesta que luego se reduce por los efectos que has comentado?
No.
Sí que es cierto
que, bueno, esa es un poco la clave de nuestra investigación en general,
el hecho de suprimir los azúcares añadidos,
porque la mayor parte de estudios que hay en high fat
también tienen azúcares, como bien dices,
entonces sí que es posible que con la presencia de azúcar
hubiera una diferencia importante.
Y en cuanto a lo que dices de que el THC sí que aumenta la ingesta,
o sea, es orexígeno, que es lo que se ha visto,
sí que es cierto también que en estudios con humanos
epidemiológicos a largo plazo sí que se ve,
por lo que yo he leído un poco, que también acaba,
o sea, que puede que haya una relación inversa más bien
con el desarrollo de obesidad y de ingesta a largo plazo.
Entonces, o sea, sí, es un poco sorprendente
lo que vimos en base a cierta literatura,
Pero sí que es cierto que puede ser la clave la falta de azúcar.
¿Y podría ser que lo que esté ocurriendo entonces
es que una adicción se come a la otra?
Ese es un poco el fenómeno básico que podríamos entender
para los que no trabajamos con animales.
Es un poco lo que quizás está ocurriendo.
El hecho de que tengan esa adicción
al cannabis entonces les reduce una adicción distinta,
pero que está asociada también a la ingesta o al consumo de.
Yo no diría eso, porque tampoco creo que aquí haya un proceso de adicción
al cannabis, al menos en nuestro experimento,
porque de hecho en parte de los casos es una exposición puntual.
Sí que creo que hay un efecto conjunto a nivel cerebral,
a nivel de sistemas de la administración de THC
y de nuestras grasas saturadas,
pero no diría que es un efecto conjunto de la adicción.
Muy bien.
Creo que Alejandro quiere hacer una pregunta,
por favor.
Muy breve, o sea, todo bien.
Muchas gracias María, me ha gustado muchísimo.
Además me ha gustado ver cómo ha ido evolucionando la historia,
cómo cada vez vas teniendo más datos.
Enhorabuena, de verdad.
Gracias.
Es que no sé si lo he entendido bien.
Desde que acaba el tratamiento con THC
hasta que empieza la administración de comida,
no hay solución de continuidad.
O sea, es seguido.
Sí, o sea, de hecho, administramos THC durante dos semanas
y en la segunda semana es cuando entran a las cajas.
Solo que, bueno, coincide únicamente con los primeros cuatro días
de razón fija 1 porque anteriormente pues
tenemos un automoldeamiento que no presentamos esos datos.
Entonces, o sea, es de lunes a domingo
y el segundo lunes empiezan a entrar en las cajas.
Pues entonces, ¿habéis controlado el peso de los animales?
Sí.
Porque el THC en eso baja el peso.
Sí.
Entonces yo quizás sería bueno expresarlo como porcentaje de peso
la ingesta, ¿no?
Pero bueno, es verdad que no veis nada en la dieta estándar.
Claro.
Entonces, luego, ¿el timeout está señalado
de alguna manera?
Sí.
Ah, sí.
Cuando el reforzador está disponible
tenemos una luz que se apaga durante el time out.
Vale, vale.
Y luego, otra pregunta.
¿De lo que nos has mostrado de expresión génica es, digamos,
lo que te sale pero has mirado más cosas?
Es que me ha resultado curioso de por qué habéis empezado por ahí.
Es que de hecho sí, no lo he mencionado,
pero lo que miramos fue sistema endocannabinoide,
un par de marcadores también de opioides,
dopaminérgico y glutamatérgico.
Solo que lo que he presentado aquí, además de por tiempo,
es lo que veíamos efecto de la interacción entre tratamiento
y la dieta,
porque luego también tenemos muchos más marcadores en los que hay efecto
de la dieta o del tratamiento por separado,
pero bueno, un poco aquí he añadido lo que mostraba esa interacción
y lo más señalado porque no da tiempo.
Y en el D2 no había nada.
No, no, no vimos nada.
Bueno, ya seguiremos.
Muchas gracias y muy bonito de verdad.
Gracias a ti.