Pues buenos días,
bienvenidos a este psicobiocoffee del mes de febrero.
Ya estamos ahí rodando con todos los psicobiocoffees
de este curso.
Y bueno, tengo el gusto de presentar hoy,
pues yo diría que a una amiga.
Si nos conocemos desde hace tiempo y bueno,
a mí me interesa muchísimo el trabajo que hace
y estoy encantada de que esté aquí.
Hemos tenido el gusto
de que se desplace desde la Autónoma de Barcelona
hasta aquí a Madrid.
A estar con vosotros.
Os doy la bienvenida tanto a los que estáis aquí
como a los que estáis en casa y los que nos veáis luego
posteriormente grabados, que sabéis que todo esto se queda grabado
en nuestros canales de difusión, fundamentalmente en Canal UNED.
Margalida es Margalida.
Hola, Andreu.
Para mí es Marga siempre.
Es profesora titular del Departamento de Psicobiología
y Metodología de las Ciencias de la
Salud en la Universidad Autónoma de Barcelona.
Y desde hace ya muchos años trabaja
en el tema del que nos va a hablar hoy,
que como tenéis en la diapositiva es el ejercicio físico
como arma terapéutica para el daño cerebral,
sobre todo traumático.
Aunque siempre ha trabajado también en ejercicio físico
e incluso en animales sanos.
Vamos a ver sus nuevos aportes a.
A este conocimiento
y estoy segura que os va a encantar.
Y luego, como sabéis, tenéis un turno de preguntas
y un café con el que podéis interaccionar con ella.
Todo lo que queráis y colaborar y todo eso,
que para eso estamos aquí haciendo estos seminarios.
Así que muchas gracias, Marga, por venir y todo tuyo.
El escenario es tuyo.
Muchas gracias, Nuria, por invitarme.
Siempre soy muy bien acogida
por las personas que conozco de la UNED
y por el trabajo que supone organizar todos los seminarios.
Bien, pues como ha dicho Nuria,
voy a explicar los principales aspectos
de nuestra línea de investigación, la Universitat Autónoma de Barcelona.
Y nuestra línea, como ha dicho Nuria,
es estamos investigando los efectos del ejercicio físico
sobre la cognición
y particularmente sobre la memoria en un modelo animal,
principalmente de daño cerebral traumático.
¿Por qué?
Pues, ¿de dónde sale el interés por este tema?
Nosotros ya habíamos trabajado estudiando los efectos cognitivos
del ejercicio en animales sanos.
Y nos planteamos también ver qué pasaba cuando hay un daño cerebral,
teniendo en cuenta que el problema derivado de daño cerebral
puede ser los problemas derivados de un daño cerebral adquirido,
como es el daño cerebral traumático,
pueden ser muy severos e incapacitantes.
Sabemos que el daño cerebral traumático es
el segundo tipo de daño cerebral adquirido tras el ictus.
Se puede dar, a diferencia de elictos,
su distribución por edad es más heterogénea.
No se concentra solo, bueno, solo, elictos tampoco,
pero se concentra distribuido en diferentes franjas de edad.
A lo largo puede darse en cualquier momento de la vida,
como es lógico.
Pero los dos momentos donde hay una mayor prevalencia
son, por un lado, a finales durante la adolescencia
y principios de la vida adulta.
Y luego cada vez hay también más casos,
y en los últimos años eso ha aumentado mucho,
en la tercera edad, pero también en la edad media,
digamos, en las personas que tienen una edad, que ya no son tan jóvenes,
pero todavía no están en la tercera edad.
Aquí tenéis que hacer algo.
Vale.
Si no, no lo ven.
Gracias.
Vale.
El daño cerebral traumático, ahora no me responde esto.
El daño cerebral traumático
está asociado a muchas secuelas a corto y a largo plazo,
sensoriales, motoras, comportamentales, etc.
Y también a secuelas cognitivas,
que son las que nosotros nos hemos centrado
más, sobre todo nos hemos centrado en la memoria.
Todo ello afecta la vida diaria
y puede afectar de manera además crónica e incluso permanente,
lo cual supone una problemática muy importante.
Y por otro lado, el tratamiento,
existen tratamientos, existen intervenciones,
pero su eficacia es muy limitada.
Por eso se hace necesario buscar otras intervenciones
o combinaciones de intervenciones que puedan ayudarnos
a tratar algunas de las secuelas.
Una de ellas,
como introducido antes, podría ser el ejercicio físico,
ya que veremos que puede actuar sobre algunos de los mecanismos
que se dan en el daño cerebral.
En concreto, cuando hay un daño cerebral traumático,
tras el primer momento, que es cuando hay un daño mecánico
sobre el cerebro, que hay el daño primario.
Este daño primario va seguido poco después
por lo que es toda una cascada de acontecimientos metabólicos
que se denominan daño secundario
y que no tiene lugar solo en los primeros días tras la lesión,
sino que puede durar durante años, agravando la situación.
Al mismo tiempo, poco después del daño cerebral primario,
se ponen en marcha también una serie de mecanismos endógenos
de neuroplasticidad principalmente que podrían compensar
en parte el daño cerebral,
de manera que el resultado final sería una.
Un equilibrio entre este daño primario y secundario
en los mecanismos compensadores neuroreparadores.
Lo que pasa es que estos se extienden en el tiempo y se pueden amplificar,
mientras que estos desaparecen o se atenúan con el tiempo
y todo ello conlleva, por tanto, unas secuelas.
¿El ejercicio físico
por qué pensamos que podría ser interesante como tratamiento?
Claro, no lo pensamos nosotros,
lo piensan muchos grupos de investigación que han trabajado
en ello, por supuesto.
Por un lado,
sabemos que el ejercicio físico puede ejercer efectos neuroprotectores,
reduciendo la muerte neuronal secundaria,
entre otros, y reduciendo la neuroinflamación crónica,
que es un fenómeno muy asociado a las secuelas crónicas.
Y por otro lado, el ejercicio físico
sabemos que incide mucho en la neuroplasticidad,
incrementa los factores de neuroplasticidad.
Por todo ello, un poco la idea sería, vale,
vamos con el ejercicio físico,
vamos a reducir la muerte neuronal y la neuroinflamación
y vamos a incrementar los factores protectores
y de neuroplasticidad.
Por tanto, vamos a reducir las secuelas,
entre otras las secuelas cognitivas.
Por tanto, nosotros nos planteamos, nuestro interés es, por supuesto,
si el ejercicio físico puede mejorar,
puede reducir las secuelas de memoria derivadas
de un daño cerebral traumático.
Cómo lo hace, cuáles serían los mecanismos involucrados
y luego otra cosa muy importante
y es de qué manera se tiene que aplicar el tratamiento,
cuáles son las pautas más eficaces para que realmente tenga el efecto
deseado y también si hay diferencias en función de la edad y el sexo
en los efectos del ejercicio sobre la función cognitiva.
Para ello, todos los trabajos que explicaré utilizamos
algunos aspectos metodológicos en común.
Uno de ellos es el método para la inducción de daño cerebral
traumático en nuestro modelo animal, en ratas.
El método que utilizamos es el impacto cortical
controlado en que el animal anestesiado se coloca
en un aparato de esterotaxia.
Conectado a un dispositivo que tiene un pistón que está controlado
electrónicamente y mediante se hace una craniotomía.
Y con la dura madre intacta y se impacta este pistón
sobre la dura madre con unos parámetros determinados
que podemos controlar bastante bien la severidad de la lesión.
En nuestro modelo siempre hemos hecho el impacto sobre el lóbulo parietal
y el efecto que obtenemos así más visible de entrada
es una cavidad de lesión donde aquí por supuesto ya
no hay posibilidad de regeneración.
El hipocampo está enormemente deformado
y además reducido su volumen
y además sabemos que hay efectos también en áreas distantes.
Es un modelo, tenemos que tener en cuenta
que es un modelo de lesión focal, no es un modelo de lesión difusa,
pero sin embargo sí que produce efectos también a distancia.
Por ejemplo, sabemos que en el propio hipocampo
está muy alterado, puede haber muerte,
puede haber no, hay siempre muerte neuronal en el hipocampo,
hay dilatación ventricular, hay pérdida neuronal
en regiones que están alejadas del hipocampo, pero conectadas con él,
como por ejemplo la corteza perirrenal.
No siempre lo hemos encontrado, pero muchas veces sí.
Y tenemos también una gran microgliosis,
no solo a nivel nervioso, de la corteza,
de la zona perilesional, y del hipocampo y del tálamo,
sino también la microgliosis suele extenderse con el tiempo,
desde el principio, pero todavía se hace más severa,
con el tiempo sobre diversas regiones de sustancia blanca.
El propio cuerpo calloso, la cápsula externa,
a veces la cápsula interna, la fimbria,
la estría terminal, etc. Y con el tiempo,
como digo, esta aceptación de sustancia blanca
se agrava.
Por tanto, es lesión focal,
pero con afectación distribuida espacialmente.
Por otro lado, en los trabajos que voy a explicar
hemos utilizado como medida de la memoria
principalmente un entrenamiento en memoria de reconocimiento
de objetos.
Por varios motivos, uno de ellos
es porque no requiere privación de comida,
que podría haber interferencia con el requerimiento metabólico
del ejercicio.
No requiere estímulos aversivos, que bueno, eso podría ser aceptable,
pero preferimos que no haya estímulos aversivos tampoco.
Se basa en la.
Exploración es la preferencia espontánea de los animales
por explorar preferentemente más lo no conocido que lo familiar,
lo que es nuevo respecto a lo familiar,
pero eso solo ocurre si se acuerdan de lo que es familiar, por supuesto.
Se puede realizar de diferentes maneras para enfatizar
más o menos la implicación de unas estructuras cerebrales
o de otras.
Y en algunos casos la implicación del hipocampo siempre es importante,
pero en algunos casos es más importante que en otros.
También interviene la corteza prefrontal,
etcétera, y la corteza cortisrenal, por supuesto.
La manera en que en la mayoría
de los trabajos hemos hecho este entrenamiento es esta versión
en que lo que hacemos es habituar a los animales
a la jaula donde se hará el entrenamiento,
habituarles luego a la presencia de un objeto desconocido,
no familiar,
y después ya entra propiamente el entrenamiento
en que hay una fase de muestra o adquisición
en que se presentan dos objetos idénticos
y el animal puede.
Explorarlo una primera fase de retención cinco minutos perdón
tres horas más tarde en que se presenta un objeto nuevo
y un objeto familiar y 24 horas más
tarde se vuelve a hacer una prueba de retención en este caso
con otro objeto nuevo diferente y en que muy importante
la posición del objeto familiar se cambia.
Lo cual hemos demostrado nosotros
y otros grupos que hace que esta versión a la A6CT,
esta 24 horas, sea particularmente hipocampo dependiente.
Y luego, como tratamiento, claro, ejercicio físico,
por supuesto.
Nosotros siempre hemos trabajado con ruedas de actividad,
mayoritariamente con ejercicio voluntario.
Los animales tienen acceso a la rueda de actividad
desde su propia jaula.
Y corren lo que quieren,
lo cual tiene ventajas e inconvenientes,
pero también tenemos un trabajo con ruedas motorizadas,
motorizadas artesanalmente por uno de mis compañeros, David Costa,
para poder hacer ejercicio forzado.
Bueno, con este tipo de metodología que hemos utilizado,
nosotros ya sabemos que si poco después de la lesión cerebral
los animales corren durante tres semanas,
ejercicio voluntario, este tratamiento,
tal como se vio en la tesis de Alejandra Yaco,
en el trabajo de Laura Martínez,
lo que se vio es que este tipo,
tres semanas de tratamiento, era suficiente para reducir
o incluso revertir los déficits de memoria en el test de 24 horas,
este test particularmente hipocampo dependiente,
pero no solo en la versión estándar,
sino que también cuando hicimos pruebas con memoria de reconocimiento
de objetos.
Con un sistema diferente para enfatizar si el animal
recordaba el orden temporal de presentación de los objetos
o el cambio de posición del objeto,
la object location o el where and when,
también vimos un efecto beneficioso del ejercicio.
Y además, estas tres semanas son suficientes
para atenuar la pérdida de volumen en el hipocampo,
para reducir la muerte de neuronas maduras
en el ilus y en la corteza periodrenal,
para incrementar la neurogénesis en el giro dentado
y para incrementar los niveles de BDNF en hipocampo
y en corteza prefrontal.
Y además vimos también correlaciones positivas entre la neurogénesis
y lo que ocurren en los animales, entre el BDNF
y lo que ocurren en los animales.
Muy bien, sabemos que tres semanas van bien,
pero estos trabajos están hechos con machos solo
de siete semanas de edad en el momento de la lesión,
es decir, a finales de la adolescencia,
en animales jóvenes.
Pero aquí nos quedan muchas cosas por resolver.
Por ejemplo.
¿Qué pasa si el tratamiento empieza mucho más tarde,
se demora?
Porque en estos trabajos el tratamiento había empezado
pocos días después del daño cerebral.
¿Qué pasa si empezamos en fase crónica?
Eso puede ser muy relevante para ver qué pasaría también
con los pacientes que no hayan hecho esta intervención
poco después de la lesión o en fase subaguda
y empiecen en fase crónica.
La segunda cosa que nos planteamos
es, ¿y qué pasa si el tratamiento empieza pronto
pero se interrumpe?
Para resolver estas cuestiones, en su tesis doctoral,
Laura Muros, aplicó tres pautas diferentes de ejercicio
y comparó su eficacia.
Una era el de ejercicio interrumpido, empezaba tres semanas,
empezaban cuatro días después de la lesión.
Y luego pasaban cuatro semanas hasta el momento
de las pruebas de memoria.
El otro grupo, el grupo LSTX,
tenía la pauta inversa.
Empezaba el ejercicio cuatro semanas después de la lesión.
Eso ya es fase crónica en una rata.
Y este ejercicio se mantenía hasta el momento
de las pruebas de memoria.
Y finalmente el grupo que teóricamente tenía que ser el ideal,
siete semanas de ejercicio, iniciado poco después de la lesión
y sin interrupción hasta el momento de la memoria.
¿Qué es lo que encontró?
Bueno, a nivel del índice de discriminación
de la prueba de memoria,
los tres grupos que tienen esta coloración amarilla,
ocre y marrón son los de ejercicio.
En los tres observamos beneficios,
los tres recordaban el objeto familiar, Pero solo los dos grupos
que habían tenido tres semanas de ejercicio
eran mejores significativamente que el grupo
lesionado sedentario, e iguales que el CHAM.
Es decir,
que las tres pautas de ejercicio habían dado beneficios,
pero sorprendentemente más solo las que eran tres semanas.
Y ahora vemos que pensamos que no es porque fueran tres semanas,
sino por otro motivo.
Eso también está hecho con animales jóvenes.
¿Qué observamos más?
Miramos neurogénesis con el marcador doble cortina.
Aquí vimos que había un incremento muy importante de neurogénesis
tanto en los animales con ejercicio iniciado en fase crónica
como en los animales con ejercicio continuado.
Seguro, estamos seguros de que había habido neurogénesis
también en este grupo,
pero esta neurogénesis ya no se observaba en el momento
de hacer las pruebas porque habían pasado cuatro semanas.
Por otro lado, cuando miramos el número de neuronas maduras
en el hilos del hipocampo, observamos que en el único grupo.
Donde la reducción de neuronas maduras
era significativa, había menos muerte neuronal,
es este grupo que había empezado poco después de la lesión
y que se había interrumpido.
En este sorprendentemente no observamos tampoco
y en el de morado tampoco.
También miramos la microgliosis y analizamos dos cosas.
Por un lado miramos porcentaje de sujetos de cada grupo
que presentaba intensos focos de reactividad microglial
como estos, estas aglutinaciones de microglía muy reactiva.
Y aquí lo que vimos es que el 100% de los animales lesionados
sin ejercicio presentaban estos focos en el hipocampo.
El 86% aproximadamente de los animales del grupo de morado,
que había empezado cuatro semanas más tarde,
presentaban también focos.
Y alrededor del 57% solo, se había reducido casi a la mitad,
el porcentaje de animales que presentaban estos focos
en los grupos que habían empezado el ejercicio tempranamente.
Y haciendo análisis también densitométrico
de las células de microglía,
vimos que también los dos grupos de ejercicio
en que había menos reactividad microglial, Eran los dos grupos
que habían empezado el ejercicio cuatro días después de la lesión.
En cambio, este grupo que había empezado
con demora mostraba también una intensa reactividad
microbrial bastante superior a la CHAM.
Es decir,
presumiendo un poco, podríamos decir que los resultados serían estos,
de manera que en cierto modo, Todo lo que es neuroprotección,
reducción de la neuroinflamación, reducción de la muerte neuronal,
se daba más en los animales cuando habían empezado el ejercicio,
poco después de la lesión,
mientras que la neurogenesis la observábamos
en los animales que todavía estaban haciendo ejercicio poco
antes de la lesión.
En cierta manera, esto sugiere que para obtener neuroprotección
es mejor empezar cuanto antes,
pero para obtener neuroplasticidad es mejor mantener el tratamiento.
Como mínimo o cerca del momento de hacer las pruebas de memoria,
¿de acuerdo?
Eso sería alguno de los parámetros.
Pero otra pregunta que nos surge aquí es, ¿vale?
Pero entonces, ¿cómo es que el grupo continuado
no es el mejor desde el punto de vista de la memoria?
El grupo que hace siete semanas de ejercicio
tendría que ser el mejor.
Tiene neuroplasticidad, tiene neuroprotección,
aunque no vimos tanto como en otros grupos, ¿vale?
Entonces pensamos,
quizá esto tiene que ver con la cantidad de ejercicio
que hacen los animales.
Porque en animales sanos,
ya habíamos visto en nuestro grupo también,
y en otros, que la relación entre la cantidad de ejercicio
que hace el animal y la mejoría en las pruebas de memoria
no es lineal, sino que las mejores pautas
son ejercicio, digamos, cantidades moderadas de ejercicio.
No cantidades muy altas.
Entonces, estos animales,
como corrían lo que querían, porque es ejercicio voluntario,
aquí vemos lo que corrían los animales que tenían
siete semanas de ejercicio y aquí los dos grupos
que tenían tres semanas.
Como vemos, los animales con siete semanas de ejercicio
alcanzan niveles de ejercicio muy elevados.
Esto es el tiempo medio diario, pero también el patrón es el mismo
cuando miramos la distancia media diaria
que recorren.
Algunos animales corrían.
Pues 10, 15 kilómetros al día.
Es mucho realmente, pero no tanto.
Incluso tuvimos una que era la reina de las ratas, que era 21 kilómetros
al día.
Entonces, ¿qué hicimos?
Bueno, vamos a mirar con un análisis de clústeres.
Dividimos a los animales estadísticamente,
sin ninguna influencia externa o subjetiva,
en tres grupos en función de si corren poco,
corren medianamente o corren mucho.
Tenemos los low, medium and high runners.
Y aquí vemos
y luego miramos en estos tres grupos cómo es su memoria,
el nivel medio de memoria en la discriminación
en el test a 24 horas.
Y lo que vemos es que los que tienen un nivel más alto de memoria
son los medianamente corredores
y también los que corren poco lo hacen bastante bien
y los que corren mucho su nivel ya baja.
De manera que tenemos una U invertida.
Por tanto, correr mucho al día no es bueno o no es tan bueno
como correr de manera más moderada.
Es decir, la cantidad de ejercicio es muy importante.
La cantidad diaria y lo mismo hallamos entre la relación
entre cuánto corrían.
Al día los animales y cuántas nuevas células,
nuevas neuronas había en el hipocampo
y vimos nuevamente una relación eno invertida.
Es decir, la neurogénesis aumentaba,
pero luego ya disminuía otra vez en función del nivel de ejercicio
en las semanas previas al sacrificio.
Por tanto, cantidad de ejercicio diario,
otro factor importante que tenemos que tener en cuenta.
Muy bien,
pero hay otros parámetros que todavía nos interesa también analizar
y hemos visto en este mismo trabajo datos que sugieren
que para la neuroprotección es mejor empezar pronto el ejercicio.
Pero sabemos.
Que empezar demasiado pronto, porque eso hay trabajos previos
de otros grupos que lo avalan, puede ser incluso perjudicial.
Es decir,
nosotros hemos empezado hasta ahora, habíamos empezado en fase subaguda
para entendernos, pero empezar en fase aguda
puede ser perjudicial porque el ejercicio
está interfiriendo con algunos de los cambios metabólicos
que se dan después de la lesión.
Pero claro, lo ideal sería poder empezar antes
para tener el efecto neuroprotector.
¿Habría alguna manera de poder empezar antes el ejercicio
y obtener este efecto neuroprotector
sin obtener el efecto negativo?
Puede que sí, puede que no.
Para valorarlo, en la tesis doctoral de Tanit Sánchez,
lo que ella hizo fue.
Comparar también varias pautas de ejercicio voluntario
en animales jóvenes también.
Lo que hizo fue mirar varios momentos de inicio post ejercicio.
Inicio muy temprano, un día después de la lesión.
Inicio con una cierta demora,
una semana tras la lesión aproximadamente.
Y ambas pautas también con otros dos grupos
que combinaron ejercicio prelesión con el inicio temprano
y ejercicio prelesión
con el inicio un poco más tardío del ejercicio poslesión.
Y finalmente un grupo que tenía ejercicio antes de la lesión
porque sabemos o hay indicios
de que el ejercicio antes de un daño cerebral,
claro no lo podemos plantear como tratamiento,
pero sabemos que si se ha hecho ejercicio antes del daño cerebral
eso puede atenuar algunos de los cambios
que hay posteriores causados por la lesión.
¿Qué es lo que obtuvo ella?
Ella lo que vio.
Es que los animales que habían corrido después de la lesión,
excepto los que habían empezado muy temprano
y no tenían ejercicio previo,
pero sí los que habían empezado muy temprano
pero habían hecho ejercicio antes,
así como los que habían empezado un poquito más tarde,
estos tres grupos
mostraban una reducción del déficit de memoria.
Por tanto, estos tenían.
Sin embargo, como vemos aquí,
si se empieza muy pronto pero no se ha hecho ejercicio antes,
no hay beneficios.
En cambio, si se empieza muy pronto,
pero si se ha hecho ejercicio antes,
sí que se puede obtener beneficios sobre la memoria.
Es decir, el estado físico del animal en el momento
de la lesión puede permitirle que empiece el ejercicio
poslesión bastante pronto.
¿De acuerdo?
A nivel histológico, ¿qué vimos?
Bueno, a nivel histológico, de todas maneras,
no hemos terminado de saber qué es lo que está pasando del todo,
porque lo que vimos fue que el ejercicio prelesión solo
tenía efectos beneficiosos sobre la.
Las neuronas maduras, menos muerte neuronal en el ilus,
no había efectos sobre la corteza periorrinal
y menos microgliosis.
Por tanto, aquí vemos un efecto protector del ejercicio pre-presión,
sin ejercicio post.
El ejercicio temprano sin ejercicio previo
no hubo ningún efecto beneficioso a nivel histológico.
En los dos grupos de ejercicio que empezaban con una demora
de una semana.
Observamos diferentes efectos de protectores a nivel
de células maduras, de neuronas maduras
y de microgliosis.
En este no observamos ningún beneficio en la microgliosis,
pero bueno, no sabemos por qué.
Pero lo más intrigante es lo que pasa en los animales que combinan
ejercicio pre con ejercicio post de inicio temprano,
porque en estos.
Ninguno de los mecanismos que estudiamos
se vio ningún efecto.
Es decir, que no sabemos por qué esta combinación de ejercicio pre y post
ha dado beneficios sobre la memoria.
Tiene que haber otros mecanismos diferentes
que nosotros no hemos estudiado.
Pensamos que probablemente alguno de los mecanismos
involucrados tenga que ver con la actividad mitocondrial,
pero como no lo hemos estudiado no lo podemos saber.
Y puede que haya también cambios neuroplásticos,
pero con este trabajo nuestro no nos permite responder.
En todo caso, el momento de inicio idóneo del ejercicio.
Puede variar en función
de si el animal ha hecho ejercicio previo,
es decir, probablemente en función de su estado físico.
Esto sí que parece ser bastante relevante.
Eso es importante porque quiere decir que una persona que tenga
una lesión, si eso fuera así y entendiéramos bien los mecanismos,
la prescripción de ejercicio tras la lesión
en el momento de inicio puede variar en función de si esta persona
había hecho mucho ejercicio antes o no,
o tenía determinado patrón cardiovascular específico.
Vale, todavía nos faltan más preguntas
porque vemos que la cantidad de ejercicio diaria es importante,
vemos que el momento de inicio es importante,
vemos que la interrupción puede tener efectos,
pero ¿cuál es la intensidad de ejercicio óptima
para obtener efectos beneficiosos?
Claro, aquí.
Tenemos que entender muy bien lo que supone hacer eso
con un modelo animal
sin gastarse millones que no tenemos y que quizá tampoco,
no sé si sería muy ético realizarlo, pero bueno,
si alguien tiene mucho dinero quizá se pueda hacer.
No hay buenos mecanismos para.
Medir la dosis de ejercicio en animales
que sea parecida a como se mira en humanos,
que en humanos siempre es la dosis o la intensidad,
no la dosis, la intensidad de ejercicio.
Se valora en función de cambios en su frecuencia respiratoria
y en el consumo de oxígeno.
Tanto la misma cantidad de ejercicio no es la misma intensidad
en una persona que en la otra.
En animales,
como no tenemos la posibilidad de hacerlo de manera fácil eso,
lo que se hace normalmente es aplicar una determinada.
Velocidad o intensidad de ejercicio.
Y para eso necesitamos utilizar ruedas motorizadas
o un treadmill, algún tipo de ejercicio forzado.
En este caso, en la tesis doctoral de Ángel Gómez
se utilizaron ruedas forzadas que los animales hacían ejercicio.
Forzado durante media hora al día en estas ruedas
a una velocidad que venía determinada por los experimentadores.
Estas tres velocidades en concreto,
la velocidad de 8, 12 y 16 metros por minuto.
Y aquí el experimento se hizo en animales jóvenes,
tanto machos como hombres.
Lo que vio Ángel fue que en machos.
El mejor beneficio sobre la memoria se daba con la velocidad baja,
de 8 metros por minuto.
En la intermedia todavía había beneficios,
pero en la alta, nada.
Nada de mejoría.
Mientras que en hembras,
las tres velocidades se asociaron a mejora,
aunque.
Aparentemente la mejor es la de 12 metros por minuto,
la intermedia.
Por tanto, ya hay diferencias entre machos y hembras
en la intensidad óptima,
lo cual.
También tiene mucha lógica, ¿por qué?
Porque las hembras se mueven mucho más que los machos,
espontáneamente.
En realidad, su tratamiento, su línea base es diferente,
por tanto es normal que necesiten intensidades más altas
para obtener la mejoría.
Pero aquí lo interesante es también, bueno,
pero cuidado porque alguna intensidad puede ser demasiado alta.
Eso lo hemos visto en los machos,
no lo hemos llegado a ver en las hembras,
pero podría ser que también.
Cuando analizamos la densidad neuronal en el Ilus,
vimos que en machos había menor muerte neuronal
significativamente en el Ilus, en el mismo grupo
en que había la mayor mejoría de la memoria.
En hembras no hallamos ningún grupo
en que hubiera un cambio significativo importante
en esta neuroprotección.
Y en cuanto a neurogénesis, con doble cortina,
también vimos que los animales en los machos y en las hembras,
tanto en los machos como en las hembras,
el grupo en que había mayor neurogénesis
coincidía con los grupos respectivos en que había mayor.
Más mejoría de la memoria.
El grupo de baja intensidad e intensidad media.
Baja intensidad en los machos e intensidad media
en las hembras.
Por tanto, aquí la dosis es diferente en machos que en hembras
o la intensidad es diferente en machos que en hembras,
pero eso tendría que valorarse teniendo en cuenta
las diferencias basales de machos y hembras.
Pero lo que es más interesante es que.
Podría haber dosis excesivas, dañinas, cuidado.
Y luego también otro aspecto interesante
es que los mecanismos que sustentan este efecto beneficioso
del ejercicio en machos y hembras podrían ser parcialmente diferentes,
no coincidir al 100%.
Y eso coincide o es coherente con resultados
en el único otro grupo que sepamos que ha hecho este tipo de análisis
con otro tipo de memorias,
el grupo de Kate Carellina en Estados Unidos,
Pero también vio que algunos de los cambios,
sobre todo neuroplásticos,
que se daban, y también de cambios a nivel de estrés oxidativo,
que se daban en machos y en hembras,
se daban diferentes.
Algunos solo se daban en machos y no en hembras.
Por tanto, hay mecanismos diferentes en ambos sexos,
aparte de haber esta diferencia en la dosis óptima.
Por tanto, bueno, otro aspecto a tener en consideración.
Hasta ahora he explicado datos en animales que tenían la lesión
siendo bastante jóvenes todavía, al final de la adolescencia.
Y luego las pruebas de memoria
se hacían cuando eran adultos jóvenes.
Pero ¿qué pasa si la lesión tiene lugar a una edad más avanzada?
Nosotros estamos haciendo, eso es lo que estamos haciendo actualmente,
estamos mirando qué pasa cuando los animales
tienen la lesión, cuando tienen la edad mediana,
no son viejos, no son ancianos,
sino que tienen 14 meses en el momento de la lesión.
Es muy difícil hacer la equivalencia con humanos,
pero si eran entre 55 y 65 años de edad, que es una franja
donde vuelve a aumentar en humanos, en los últimos años se ha visto más,
vuelve a aumentar en humanos la prevalencia,
la frecuencia de traumatismo planoencefálico
y además en esta franja de edad se suele acelerar,
por desgracia, el proceso de envejecimiento natural
y el proceso también de enfermedades neurodegenerativas
que pueden avanzarse.
Por tanto,
también sería importante tratar mucho lo que pasa en esta franja de edad.
Esto es lo que forma parte de la tesis que está en marcha
de Odette Estrella.
Y en este trabajo hemos utilizado machos y hembras de 14 meses
en el momento de inicio y hemos utilizado una pauta
de 7 semanas de ejercicio físico voluntario,
empezada una semana después tras el daño cerebral.
Y también hemos hecho extracciones de sangre en diferentes momentos
para valorar algunos parámetros en plasma.
Y tenemos ocho grupos experimentales, cuatro condiciones,
multiplicado por dos porque son machos y hembras,
dos grupos sham, uno sedentario y uno con ejercicio,
y lo mismo con los grupos con traumatismo cráneo encefálico.
Y como he dicho, bueno, tenemos ya todos los cerebros procesados,
pero falta cuantificar, falta hacer un montón de fotos
y cuantificar, son más de 120 animales,
hay un trabajo enorme aquí por realizar.
Y tenemos algunos marcadores en plasma,
que algunos tenemos datos ya, tenemos ya análisis estadísticos
realizados y otros todavía no.
Bien, primera cuestión.
Estamos haciendo un trabajo de alto riesgo,
lo sabíamos, ¿eh?
Porque el ejercicio físico,
las ratas corren espontáneamente con mucha facilidad,
las esplague d' aulé, que son las que utilizamos nosotros,
cuando son jóvenes.
Cuando tienen más edad, corren menos.
Eso ya lo sabemos.
Y sabemos que los machos corren menos que las hembras,
tanto jóvenes como viejos.
Lo que no nos esperábamos
es que estas diferencias entre machos y hembras mayores
fueran tan grandes.
Eso es lo que tenemos en este gráfico.
En azul son los datos de ejercicio de las hembras
y en verde de los machos.
Claro, aquí en el gráfico,
como hay tanta diferencia entre machos y hembras,
parece que los machos no corran.
Corren poco, pero corren poquito.
Corren entre 150 y 300 metros al día, o sea,
nada que ver con los 21 kilómetros de aquella bestia
que habíamos tenido, ni de los 4, 6 o 10 kilómetros
que corren los machos jóvenes.
Y se están esos 5 minutitos al día y tal.
Bueno, ellos van haciendo, ¿vale?
Y las hembras corren entre media hora.
Y, perdón, entre medio kilómetro y dos kilómetros
y medio más o menos al día y están entre 20 y 40 minutos al día.
O sea, las diferencias son muy importantes.
Pero otra sorpresa, y esta sí fue mucha más sorpresa todavía,
es que la propia lesión está afectando la conducta
de ejercicio.
Dices, aquí tenemos un problema porque estamos haciendo
un tratamiento para tratar un problema y el mismo problema
está afectando el tratamiento.
Y es que tenemos que en las hembras,
además lo está afectando de manera diferente en machos que en hembras,
aunque parezca que no hay diferencia estadística,
en machos también las hay.
Y nos encontramos que las hembras con lesión
corren mucho más que las hembras sham y los machos con lesión
corren menos que los machos sham.
Es decir,
que la lesión aumenta la conducta de ejercicio en las hembras
y disminuye en los machos.
Bueno, pues, ¿y qué pasa a nivel de memoria?
A nivel de memoria, claro,
yo me aposté que encontraríamos un efecto en las hembras
y no en los machos.
Bueno, va a ser así.
¿Qué le vamos a hacer?
Bueno, pues suerte que no aposté dinero,
porque ha pasado exactamente lo contrario.
Lo que hemos visto es, esto es la memoria 24 horas,
en verde machos, en azul las hembras.
Estas son las cham y estos son los lesionados.
Estos sedentarios y estos ejercicios.
La diferencia es brutal.
El poco ejercicio que hacen a los machos les beneficia
espectacularmente a nivel de memoria como a mí.
Las hembras tienen menos deterioro y también tienen más variabilidad,
mucha variabilidad.
Entonces hay menos deterioro pero no hay ningún efecto positivo
del ejercicio sobre la memoria.
Y además, en los machos encontramos que sí, corren poco,
pero esto poco que corren, estas pocas cantidades,
hay una correlación positiva entre lo que corren
y su ejecución en la prueba de memoria.
En las hembras no hay ninguna correlación.
Pero eso no quiere decir que el ejercicio
no haya tenido ningún efecto en las hembras.
Sobre la memoria, desde luego no la ha tenido.
Pero sí sobre pruebas emocionales que también hemos hecho.
Hemos hecho laberinto elevado en cruz
y la prueba del test de enterramiento de canicas.
Que este mide en parte conducta compulsiva,
ansiedad, etc. Y lo que hemos visto es que,
aunque hay diferencias de base entre machos y hembras
en ambas conductas,
en ambos sexos el ejercicio tiene el mismo efecto
y la lesión también.
Es decir, la lesión lo que hace es aumentar el tiempo,
por ejemplo, aumentar el tiempo en brazos abiertos,
que pensamos que es algo relacionado más bien con conducta compulsiva
y no con reducción de la ansiedad,
Y el ejercicio atenúa este aumento del tiempo en brazos
abiertos y lo hace por igual en machos que en hembras.
Y también el ejercicio tiene el efecto
de reducir el número de canicas enterradas tanto en machos
como en hembras.
Las hembras entierran muchas más canicas que los machos,
pero en ambos sexos el efecto es el mismo,
el efecto del ejercicio es atenuar.
El efecto sobre la memoria es diferente,
pero el efecto sobre la reactividad emocional
o sobre algunos parámetros de reactividad emocional
es el mismo en ambos sexos.
De momento no puedo enseñar ningún dato sobre histología
porque faltan muchas cosas para analizar,
pero sí que voy a presentar unos datos preliminares.
Están analizados, están muy revisados,
pero queremos volver a revisar, por si acaso,
sobre algunos marcadores en plasma.
Uno de ellos es el BDNS, sobradamente conocido,
que ya sabemos que tiene mucha relación con el ejercicio.
Luego otro marcador es el fibroblast growth factor FGF21,
que sabemos.
De hecho, todos estos marcadores que estamos mirando tienen que ver.
Estos importantes serían marcadores
que podríamos clasificar como.
Ejercinas o miocinas.
Ejercinas serían todas aquellas sustancias que se liberan
a la sangre desde diferentes órganos cuando hacemos ejercicio.
Se pueden liberar en otras situaciones,
pero se liberan durante el ejercicio.
Y en concreto, si se liberan desde el músculo,
se llaman miocinas.
Entonces hemos mirado BDNF, FGF21, irisina, que sería como la reina
de las miocinas.
La irisina claramente se libera desde el músculo tras el ejercicio
y puede atravesar la barrera metencefálica
a través de sistemas de transporte específicos y afecta
a muchos marcadores a nivel cerebral,
plasticidad sobre todo, e influye en el BDNF cerebral.
Y también tenemos datos sobre SPARC o nectina, que es una sustancia,
una ejerfina, que está muy relacionada
con la remodelación ósea,
pero también con la matriz extracelular.
Y a nivel de sistema nervioso central está relacionada con la integridad
de la bandera metencefálica, con la angiogénesis,
con la neuroinflamación, etcétera.
Por tanto, voy a presentar datos de estas cuatro sustancias.
También es muy interesante tener presente
que todas estas sustancias
que se liberan durante el ejercicio son sustancias,
y que denominamos ejercinas, son sustancias que tienen también
mucha influencia sobre el metabolismo, sobre la nutrición,
sobre el envejecimiento, etc. Que hay mucho paralelismo con también
lo que es la nutrición y el estatus metabólico.
Bueno, ¿qué es lo que hemos obtenido?
En primer lugar, ¿qué hemos visto cuando hemos analizado
estas sustancias tras siete semanas de ejercicio?
Lo que hemos visto es que en el BDNF y en FGF21,
obtenemos un efecto del ejercicio.
En el caso del BDNF, los animales que han hecho ejercicio
tienen niveles más altos que los animales sedentarios.
En el caso de FGF21 pasa lo contrario,
pero ambas cosas son coherentes con lo que podríamos esperar,
porque en el BDNF podríamos encontrar tanto un aumento
como una disminución porque estamos hablando
de un momento ya crónico, de ejercicio crónico.
En FGF21, en humanos,
lo habitual es encontrar un incremento con el ejercicio agudo
y una reducción con el ejercicio crónico,
lo cual es coherente con lo que hemos encontrado.
En los machos
y en las hembras no pasa exactamente lo mismo con BDNF,
porque en el caso del BDNF, curiosamente,
eso es lo que queremos volver a mirar,
no sea que se nos haya escapado algo,
es que el efecto del ejercicio solo lo hemos encontrado en los animales
lesionados y no en los animales ya.
Tenemos que revisar a ver si aquí ha habido algo que se nos escapa.
En el caso de la irisina
y de la osteoneptina no hemos hallado ningún efecto del ejercicio.
En el caso de la irisina
eso sí que nos sorprende porque la mayoría de los trabajos
encuentran algún efecto del ejercicio.
Lo que pasa es que es verdad que a las siete semanas
puede que no haya efecto y nos falta analizar
un momento que son dos semanas después del ejercicio.
Puede ser que entonces sí que veamos algo en relación con la irisina.
Y luego también hay efectos relacionados con la propia lesión,
con el daño cerebral traumático
y diferencias de sexos entre hombres.
Machos y hembras.
En el caso de las cuatro sustancias, no hemos hallado ninguna diferencia
entre ambos sexos antes de la lesión.
Sí que hemos hallado diferencias después de la lesión en BDNF
y en FGF21.
En el caso de FGF21,
las hembras tienen niveles más altos que los machos,
pero solo con la lesión en CHAM no hay estas diferencias.
En el caso de BDNF,
las hembras tienen niveles inferiores a los machos después de la cirugía,
pero no solo por la lesión.
Es decir, que aquí podría haber algo relacionado
con la propia craniotomía o algún otro efecto.
Y luego cuando ya miramos tras siete semanas de ejercicio
y ocho semanas tras la lesión,
y aquí voy a empezar por la más fácil,
en el caso de SPARC no hay ningún efecto.
En el caso de irisina nos encontramos que una semana tras la lesión
los niveles en machos y hembras eran iguales,
pero ocho semanas tras la lesión los niveles de las hembras
son inferiores a los de los machos.
Y además, tanto en machos como en hembras,
los animales con lesión tienen niveles inferiores
a los cham.
Y en el caso de.
DDNF, aquí sí que ya es un follón directamente,
porque nos encontramos que las hembras con lesión
tienen niveles más bajos que los machos con lesión,
pero las hembras cham tienen niveles más altos
que los machos cham.
O sea, un efecto diferente, una interacción con la lesión.
Y como hemos visto antes, las hembras que hacen ejercicio
tienen niveles más bajos que los machos,
aunque el efecto del ejercicio en las de lesión era el mismo.
Y en sedentarios, en cambio,
las hembras tienen niveles más altos que los machos.
Es decir,
que aquí hay muchas diferencias entre machos y hembras
que tenemos que ver luego con histología y con otros marcadores
a ver si nos ayudan a entender el panorama.
¿De acuerdo?
Bueno, pues en definitiva, ya para ir concluyendo.
Podríamos así, resumidamente, decir que los efectos del ejercicio físico
sobre la memoria tras un daño cerebral traumático,
sobre la memoria, sobre la neurogénesis,
sobre la muerte neuronal secundaria, sobre la neuroinflamación,
varían en función de una serie de parámetros,
como son el momento de inicio,
La cantidad de ejercicio, la intensidad diaria de ejercicio,
que puede ser que haya también una relación entre cantidad
y beneficios, entre intensidad y beneficios,
una relación invertida en algunos aspectos.
Y diferencias entre machos y hembras,
que estos a nivel tanto del efecto que podemos obtener
con diferentes intensidades como a nivel también
de diversos marcadores.
Y es probable, nos parece,
que estas diferencias entre machos y hembras
se amplifican con la edad.
Son mayores en animales de edad más avanzada
que en animales jóvenes.
Y respecto al ejercicio físico antes de la lesión,
si puede tener algún efecto.
De prevención, prevención no del daño en sí, por supuesto,
no de la caída del accidente, pero sí de lo que pasa después,
pues podría haber un pequeño efecto neuroprotector,
que no somos ni mucho menos ni los primeros que hemos estudiado
eso, ya se ha visto en otros trabajos de otros grupos, ¿vale?
Y sobre todo que el ejercicio previo a la lesión
puede ser un parámetro muy importante para determinar
cómo tenemos que aplicar el ejercicio poslesión.
Nos ayudan a hacer una medicina más personalizada
cuando eso lo pasemos a humano.
Lo pasemos, se han hecho trabajos humanos,
pero no muchos.
Vale, por supuesto, todos estos trabajos no son míos,
son de un grupo de personas que hace años que trabajamos juntos,
más de una serie de colaboradores.
Lo que es el grupo de investigación directo
somos estas personas, David Costa, Meritxell Torres,
Berta González, que es especialista en células gliales.
Y que es co-IP del actual proyecto, juntamente conmigo,
más Mave Isabel Portell, que era IP de los proyectos anteriores,
pero ya está jubilada.
Por supuesto,
Estos trabajos tampoco habrían sido posibles sin la financiación
mayoritariamente por parte de la Agencia Estatal de Investigación.
De los doctorandos,
de los cuales he hablado de todos, excepto de Lidia Pérez,
que ella no ha hecho trabajos con ratas,
sino con personas.
Y del personal técnico de nuestro laboratorio
en psicobiología, Carlos y Cristina.
Y de Miguel,
que está en el laboratorio de histología médica en medicina.
Y luego también, actualmente, nuestras colaboradoras
en investigación animal son Gemma Manig y Bea Almolda,
de medicina, ambas.
Gemma es codirectora de la tesis de ODET,
de este último trabajo que he explicado conmigo.
Y luego también quiero hacer mención a nuestros colaboradores de trabajos
en humanos.
Hemos hecho muy poquita cosa en humanos.
Pero esta poquita cosa
que hemos hecho la hemos hecho con Tim Horris,
que hizo la tesis bajo la codirección de David Costa
y juntamente con investigadores del Hospital de Neurorehabilitación
Woodman y actualmente en la Northeastern University
en Boston.
Lidera un grupo de investigación muy interesante también,
y él está estudiando en humanos, en humanos de la edad
más o menos de nuestras ratas, el efecto del ejercicio físico,
del estado físico,
etc. A nivel de diferentes parámetros cerebrales
y de diferentes pruebas cognitivas.
Y luego también Miriam Guerra, que es una.
Es investigadora
también de altísimo nivel en la Universitat Ramon Llull,
también en Barcelona.
Ella es especialista en medicina física y rehabilitación
y tiene un montón de trabajos interesantísimos con personas,
no solo en el ámbito de la memoria,
sino en el ámbito de otros tipos de afectaciones
causadas por síndrome de Down, por daño cerebral,
etcétera, etcétera.
Por tanto, por supuesto, muchas gracias a todos ellos
porque sin ellos no sería posible nada de lo que hemos hecho.
Y en fin, con eso termino y estoy a vuestra disposición
para lo que queráis preguntar.
Gracias.
Hola, pues muchísimas gracias.
Yo creo que ha sido interesantísimo
y supongo que habrá un montón de preguntas.
Sabéis que podéis preguntar en la sala
y también los que estáis en casa.
Creo que lo vemos por aquí,
si no también me lo pueden decir a través de nuestro técnico.
¿Alguna pregunta en la sala?
¿Alguna?
Enhorabuena, Marga.
Son muy interesantes todos los experimentos que nos han mostrado
y además con una claridad magnífica pese a lo complicado que es entender
cómo está afectando el ejercicio machos y hembras en cada momento.
Y por supuesto, te enhorabuena porque es
que ha sido muy didáctico.
Tú mismo has mostrado que hay algunas cosas un poco incongruentes
en los niveles, por ejemplo, de BDNF
o de irisina en ratas macho y hembra.
Pese a que las hembras hacen más ejercicio,
tienen menores niveles,
lo cual parece ser un poco incongruente
con que luego esos animales puedan estar recuperando.
Parte de la memoria,
teniendo en cuenta que la memoria se ha evaluado en un tipo concreto
de test.
Entonces, la pregunta es doble.
Una, ¿Habéis probado intentar hacer alguna otra prueba
de pendiente hipocampo como un barnes
o como un morris weather maze para ver
si los animales son capaces de?
Es una prueba un poco más demandante físicamente.
¿O el morris es demasiado demandante y el barnes,
que a lo mejor es un poco menos, pudiera ser o tener
resultados similares en la.
En la memoria de los animales con los tratamientos
dado que, bueno, si son capaces de hacer la rueda de actividad
entiendo que algo de ejercicio sí pueden hacer, ¿no?
Y alguna otra prueba también que fuera de memoria emocional
porque, bueno, es verdad que parece que en algún caso
puede haber como una cierta conducta casi compulsiva
sobre todo de las hembras tras la inducción de la.
Del traumatismo
y como que se disparan a hacer lo justo lo contrario
que están haciendo los machos qué creéis que está cambiando
y qué relación puede ser lo del bdf que esté más bajo pese a
que sean animales que tengan mayor actividad gracias aquí a ver
respecto a otros tipos de pruebas de memoria en animales con lesión.
En animales con lesión hemos utilizado siempre
este tipo de memoria.
En animales sanos sí que hemos hecho barnes, por ejemplo, y shuttlepox.
En el caso del barnes obtuvimos un beneficio en el sentido
de que los animales con ejercicio tenían más trayectorias espaciales
de ejercicio.
De resolución, pero en ratas el barnes,
así como en ratones parece una prueba muy buena,
en ratas tendrías que tener quizás un barnes muy, muy, muy grande
para ver mejor los efectos.
Es decir, sí que hay beneficios,
sí que se puede utilizar,
pero decidimos no utilizarlo en los animales lesionados porque.
No nos terminaba de gustar la diferencia entre las estrategias
alocéntricas o egocéntricas que utilizaban los animales.
No las veíamos muy claras.
Sí que hay trabajos en ratones con Barnes Mays.
Y, de hecho, por ejemplo,
uno de los trabajos en que miran estas diferencias,
los efectos de diferentes intensidades en machos y hembras,
lo hacen con el barnes, con el laberinto de barnes.
Y lo que vieron fue que los machos también, nuevamente,
encontraban beneficios sobre la memoria con intensidades bajas
o moderadas y probablemente una.
No efecto, incluso efectos negativos con intensidades altas.
Y en hembras ninguna de las intensidades
era particularmente buena, tampoco mala.
Encontraban algo así y ellos lo relacionaron
sobre todo con diferencias en cambios neuroplásticos en machos y hembras.
Y también en machos encontraron protección a nivel axonal,
que en hembras no la encontraron con ninguna de las intensidades.
En relación con niveles de BDNF,
machos, hembras, las hembras corren más,
pero no parece que tengan más BDNF, tienen menos.
Claro, aquí no lo sé, eso tendríamos que mirar.
Nos falta también mirar el nivel a un momento muy interesante,
que son las dos semanas después de empezar el ejercicio.
Porque cuando ya estamos viendo a nivel crónico,
En humanos, por ejemplo, se ha visto las dos cosas,
un aumento y una disminución.
En personas que tienen muy buena forma física,
muchas veces lo que se ve es a nivel crónico
una disminución de BDNF.
Y no un aumento, cuando ya es ejercicio crónico.
Lo mismo que pasa con FGF21.
Entonces, quizá el hecho de que en hembras
veamos niveles un poco más bajos tenga que ver porque la propia lesión
está haciendo que corren más y quizás a nivel crónico no es
que haya propiamente una reducción,
pero hay menos aumento que en los machos.
Puede que tenga que ver con eso, no lo sé, tendríamos que ver.
Es un poco intrigante, nos faltan datos en relación con eso.
Respecto también a otras pruebas de memoria en Morris,
se han hecho muchísimos trabajos, otros grupos,
nosotros no hemos utilizado el Morris nunca.
Sí que hay muchos trabajos con Morris.
De hecho, la gran mayoría de trabajos con ejercicio físico
y memoria tras un daño cerebral traumático en modelos animales
se han hecho o con Morris
o con memoria de reconocimiento.
Nosotros no la hemos utilizado,
pero también hay efectos muy parecidos.
También.
A nivel de BDNF plasmático no hay muchos datos,
sí que hay en animales, pero no hay muchos.
A nivel de BDNF cerebral sí que hay muchos más.
Y en general se encuentra, tras el ejercicio,
un incremento a nivel de BDNF cerebral,
que eso también lo encontramos nosotros en animales jóvenes,
no sabemos.
Lo que pasa es que allí no había machos y hembras
y eso.
Eso sí que es algo que.
La típica pregunta, ¿qué haría usted si empezara ahora?
Clarísimo, utilizarle los jóvenes machos y hembras
en todos los trabajos, a pesar del coste que supone eso,
a nivel de duplicar grupos y todo eso,
pues que realmente nos quedamos cojos si solo utilizamos machos.
No sé si me has preguntado nada más, César, porque yo me voy por las ramas
y luego ya.
Bueno, primero, felicitarte por el seminario
y darte las gracias por el seminario que nos has dado.
Y me ha interesado mucho.
La estrategia de investigación,
que es realmente lo que nos queda luego al final,
y también la claridad de la exposición.
Yo solamente tengo un par de cositas.
Yo creo que la intensidad del ejercicio,
cuando me he fijado en el trabajo de Ángel Gómez,
Que es que lo medís por tiempo.
Yo creo que hay una manera indirecta de medir lo que es barata, que es
por la que pasamos muchos, es decir,
en las pruebas de ergometría en el cardiólogo.
Es decir,
que es midiendo la frecuencia cardíaca
y eso es barato.
Es decir, es una manera indirecta de medirlo.
De controlar el consumo de oxígeno por minuto, etc.
Pero eso sí sería fácil.
Y son pruebas,
porque sería simplemente tomar el electro,
que se puede hacer incluso sin necesidad de cables.
Bueno, eso no lo sé, vamos.
Pero eso se me ha ido la cabeza por ahí
cuando estaba con esa investigación.
Y luego, con respecto a las diferencias
entre los sexos.
Mira, siempre se va a tropezar uno,
que en unas medidas que tomes o el macho lo hace mejor
o la hembra, bueno, mejor, entre comillas,
hace más o la hembra hace más.
Y en otras que no se diferencian.
Entonces.
A veces el intentar irse solamente
a una de estas cuestiones que uno ha medido, estas medidas,
y intentar explicarlo todo a través de eso,
le hace a uno perder totalmente la perspectiva.
Creo que son necesarios análisis donde tú me das todos los datos
y se vea el perfil de lo que es la hembra
con respecto a todas las pruebas que has realizado
y todas las medidas,
y cuál es el perfil del macho.
Y entonces, tiene más sentido luego el poder mirar,
no ir a un marcador y luego a otro, y luego a otro, etcétera,
intentarlo explicarlo todo desde la perspectiva,
digamos, más molecular, entre comillas,
sino desde el perfil
y ver cómo unos cambios afectan al perfil o no afectan al perfil.
Esa sería quizá mi estrategia, vamos.
Y nada, muchísimas gracias porque además he aprendido mucho.
Muchas gracias, doctor Guillamón.
Tomo nota y desde luego sí que queremos,
cuando tengamos todos los datos que hayamos recogido a nivel plasmático,
a nivel histológico,
sí que queremos hacer un perfil un poco, como en la línea
de lo que usted dice, machos y hembras,
para ver si entendemos mejor lo que está pasando en cada caso.
Porque desde luego, a partir de un solo marcador,
totalmente.
Estoy totalmente de acuerdo, no podemos solo basarnos
en un marcador o en unos pocos marcadores
separados.
Estoy muy de acuerdo.
Duración con la frecuencia candíaca, claro,
es una de las cosas que intentamos.
Lo que pasa que, bueno, quizá es que no hemos mirado suficiente,
pero.
Entonces teníamos, estuvimos mirando si podíamos implantar,
para poder hacer, mirar la frecuencia cardíaca
en todo momento mientras los animales hacen ejercicio,
hay unos dispositivos que se pueden implantar bajo la piel
y se puede hacer en ratas, pero.
Nos costaba 100.000 euros.
Y claro, no teníamos 100.000 euros para eso.
Por eso dijimos,
nos podían dejar algunos, el grupo de la doctora Rosa María Escoriuela,
también en la autónoma,
pero a ella ya le quedaban muy poquitos,
no hubiéramos tenido suficientes.
Bueno.
Aparte, el tema de la cirugía tampoco es muy problemático
porque se podía hacer la implantación en el mismo momento
del daño cerebral, pero es eso, es que nos costaba
100.000 euros y todo lo que hemos miradonos costaba más o menos
100.000 euros.
Yo creo que ahora, el otro día vi un dispositivo que tenía
un precio más razonable, que permitía también inferir el estado físico
de las batas,
pero es algo muy nuevo que no he tenido tiempo
de mirar y no sé qué precio tiene.
Pero lo que hemos mirado hasta el momento no era asumible.
O comprábamos esto y no hacíamos nada,
o hacíamos ejercicio infiriendo o trabajando
con medidas que no son ideales para la intensidad de ejercicio,
que estoy totalmente de acuerdo.
Relacionado con los resultados de Ángel Gómez,
también quería preguntar sobre tu opinión
y un poco tus comentarios sobre el ejercicio forzado
y ejercicio voluntario.
Porque en la segunda mitad de la ponencia he visto
que los resultados con la edad media de las ratas
eran de ejercicio voluntario.
¿Por qué habéis decidido no usar ejercicio forzado?
Y también con la perspectiva con humanos.
¿Cuánto sentido tendrá, entonces, como entre comillas,
obligar a alguien a hacer ejercicio?
¿Cuánto ejercicio hay que hacer?
¿Y qué diferencias se podrán ver o qué intuyéis?
Sí, eso también son cosas muy relevantes a tener en cuenta,
sobre todo cuando quieres intentar hacer algo de extrapolación
a humanos.
Forzado y voluntario.
Bueno, hay una diferencia fundamental en animales.
Como los animales, claro, en personas tú puedes decir, no,
tienes que ir al gimnasio, te guste o no,
y tienes tu entrenador que te dice lo que tienes que hacer.
A la persona le puede gustar, le puede no gustar,
puede ser, digamos, su nivel previo puede ser muy diferente.
Esos son los datos que tenemos que tener en cuenta.
En ratas, el.
El ejercicio forzado, tanto en treadmill más que en rueda,
pero en rueda también, va asociado a incremento en el nivel de estrés.
Muy superior al ejercicio voluntario.
En principio sí que hay una activación de DGHPA inicial,
pero no es tanto porque el animal esté estresado.
El animal corre lo que le da la gana.
Y de hecho,
cuando los animales que les gusta más correr,
pues corren más y les gusta menos, corren menos.
En este sentido,
una diferencia fundamental es en el nivel de estrés.
Esto nos lleva a otra cosa.
Claro, si hacemos.
Lo que hemos encontrado con ejercicio voluntario,
con ejercicio forzado,
las implicaciones que puede tener a humanos
son implicaciones que tienen que ver también con otro factor
y es la diferencia entre ejercicio físico y actividad física,
que no es lo mismo.
Aunque a nivel cardiovascular puedas encontrar, o respiratorio,
puedes encontrar efectos parecidos.
La actividad física es eso,
cualquier movimiento que supere unos determinados parámetros respecto
al metabolismo basal.
Y el ejercicio físico ya tiene en humanos
un planteamiento que es para un objetivo.
Las ratas para un objetivo no, será el objetivo del investigador,
pero la rata C es que decide por qué la dan.
Es decir, que un poco las ruedas de actividad
serían actividad física de diferente intensidad,
el ejercicio forzado.
Desde el punto de vista,
podríamos considerarlo más como ejercicio físico.
Hay trabajos en humanos con lesión traumática
que han aplicado el ejercicio.
Hasta el momento hay muy pocos y hay muy
pocos que sean aleatorizados y con grupo control.
Por tanto,
los datos que tenemos humanos no son todavía muy extensos
para ver qué es lo que está pasando.
Sí que empieza a haber un número de estudios bastante razonable
en personas que tienen daño cerebral leve,
una conmoción cerebral leve.
En este caso sí que empieza a haber claramente
un tipo de prescripción de momento de inicio, de intensidad,
de cómo tiene que hacerse, de cómo tenemos que hacer
para evitar efectos perjudiciales a partir de unas determinadas escalas
en que se ve si empieza a haber algunos efectos
que podrían ser perjudiciales.
Eso está muy bien.
Pero con personas con traumatismo craneoencefálico,
moderado severo ni en fase subaguda ni en fase crónica
y muy pocos datos.
Nosotros tenemos un trabajo muy modesto,
no es aleatorizado, no tiene grupo control
y son muy pocos sujetos.
Y en este caso lo que hacíamos era, es parte de la tesis de Lidia Pérez,
lo que hacían los pacientes era hacer ejercicio en el rango entre el 60
y el 80% de la frecuencia cardíaca de reserva,
que ya es un ejercicio de nada.
Que está bastante bien, media hora al día, tres veces por semana.
Claro, vimos algún efecto positivo, pero no es un grupo,
no había grupo control.
Por tanto, tenemos que ser muy cautos con la interpretación.
Pero si me permitís, ¿puedo poner la presentación?
Es que tengo una diapositiva de reserva.
¿Está la presentación?
Una diapositiva de reserva
porque, mira, me hace gracia comentar una cosa ya antes de la pregunta.
Sí, aquí.
Como están mandando desde allí.
Vale.
Dos cosillas.
Una respecto a la tesis que hizo Tim,
que os he comentado antes de su trabajo.
Bueno, él lo que hizo es, vale, si queremos implantar
ejercicio físico como tratamiento en personas
que tienen una lesión de una severidad ya grande.
¿Podemos hacerlo?
¿Van a aguantar los pacientes en fase subaguda ejercicio físico?
Y él vio que sí, también la muestra es muy pequeña,
pero había un dato muy interesante que también lo hemos visto
con personas que tienen daño cerebral crónico.
Y es que la manera como las personas,
una manera de determinar intensidad de ejercicio baratísima
y muy rápida en personas es pasar la escala de Borg,
la escala de esfuerzo percibido.
Entonces, la escala de esfuerzo percibido tiene,
se ha visto en la mayoría de las personas,
una relación entre lo que aumenta la frecuencia cardíaca
y la puntuación en esta escala.
Sensación subjetiva de esfuerzo.
Pero en personas que tienen daño cerebral subagudo
no hay ninguna relación.
En personas pensamos, bueno, es que el daño es muy reciente,
etcétera, etcétera.
En personas con daño crónico, que han pasado varios años,
tampoco había.
En la mayoría de las personas, su sensación subjetiva de esfuerzo
tenía muy poca relación con lo que aumentaba
su frecuencia cardíaca.
Con lo cual, en personas tenemos
que tener también presente cómo es la respuesta subjetiva
y objetiva fisiológica al ejercicio para poder.
Determinar mejor los parámetros a utilizar.
Bueno, esto es una cosa, lo que es que me enrollo mucho,
me tenéis que parar porque.
Otra cosa es, en este estudio de Lidia Pérez,
con solo seis pacientes,
o sea, lo que quiero comentar es que lo que vimos.
Tiene que en algunas de las pruebas neuropsicológicas
había una mejoría en concreto, por ejemplo,
en el trail making test, que mide flexibilidad cognitiva,
atención dividida, etcétera, etcétera.
Y en cinco de los seis pacientes observamos una mejoría
bastante importante después del tratamiento con ejercicio.
Y esta mejoría es paralela a la que se ha descrito
en un artículo bastante reciente con estimulación cerebral profunda
en el tálamo, con pacientes de características
muy parecidas a los del estudio de Lidia.
También con el trail making test.
Ellos también encontraron en cinco,
que parece como muy sorprendente tanto paralelismo, ¿no?
En cinco de los seis pacientes también encontraron mejoría,
etcétera, etcétera.
Bueno.
Claro, eso no quiere decir que el ejercicio físico
sea igual de eficaz que la estimulación cerebral profunda,
pero sí lo que quiero decir es que la estimulación cerebral
profunda, por supuesto, es muy invasiva.
Para poder aplicarla tiene que ser que tenga muchos más beneficios
y no solo en el trial and test.
Esto era un estudio piloto.
Ojalá, ojalá la estimulación cerebral profunda
pueda tener beneficios,
pero mientras tanto vamos a un tratamiento más sin efectos,
bueno, puede tener efectos secundarios,
pero necesariamente muy pocos, si se controla bien.
Por tanto, cuidado.
Más que nada es eso, el pasar de animales a humanos
es algo que todavía.
Falta mucho para hacerlo de manera bien
y que sea muy valiosa para los pacientes
con traumatismo cranecipálico.
En pacientes con ictus hay muchos más estudios y ahora ya puede empezarse
a vislumbrar qué parámetros parecen más adecuados,
aún teniendo en cuenta, por supuesto,
que las diferencias individuales, que no hay dos pacientes iguales,
ya sabemos, ¿no?
Las ratas se controlan más fácilmente que los pacientes,
eso está claro.
Pero sí que hay unos parámetros que parecen más adecuados.
También en humanos hay muchos datos interesantes
últimamente de diferencias entre hombres y mujeres.
No tanto en el hecho
de que el ejercicio pueda ser más o menos beneficioso,
sino que los mecanismos involucrados en el efecto beneficioso
del ejercicio pueden ser un poco diferentes.
La manera de responder y también depende de la edad.
Hay algún estudio bastante reciente de personas que tienen
entre 55 y 65 años de edad sana, sin daño cerebral,
en que vemos algunas diferencias entre la relación
entre el fitness cardiovascular y.
La mejoría de la memoria.
En hombres y mujeres hubo efectos beneficiosos,
pero los mecanismos mediadores pueden ser algo diferentes.
Habría aquí mucho por comentar.
De todas maneras, creo que es necesario,
las personas que hacemos
sobre todo trabajos con animales, modelos animales,
tenemos que ser muy conscientes que también somos en parte culpables
de esta dificultad.
Para traspasar, trasladar los datos,
para la traslación a la clínica.
Y en nuestro grupo hemos intentado hacer mucha difusión a grupos,
hemos contactado con centros de neurorehabilitación, etcétera,
pero aún así queda mucho por hacer.
Y luego hay otra cosa importante.
Que también tenemos que tener presente.
Y yo esto no lo he comentado,
pero tenemos uno de los primeros trabajos que hicimos
con nuestro modelo animal, el de Alejandra Yacot,
que he comentado al principio.
Aparte de ejercicio,
Hicimos también, utilizamos también otro tratamiento farmacológico
con una sustancia que es la citicolina,
que en principio es una protectora de la membrana celular
y que paralelamente en aquel momento se estaba haciendo un estudio
multicéntrico en humanos con TCE.
Y lo que vimos nos puso en alerta,
porque la citicolina sí que beneficiaba la memoria,
Luego en humanos se vio que el efecto era muy pequeño
y por desgracia ya esta esperanza se perdió.
Pero observamos una cosa, encontramos una cosa
que tiene que hacernos pensar mucho y que es importante
que se tenga en cuenta también en la clínica
y para continuar haciendo trabajos de este tipo
y es que la citicolina y el ejercicio se estaban contrarrestando.
Es decir, que cada uno por separado tenía efectos,
pero cuando se juntaban, para la memoria a largo plazo,
24 horas, la citocolonía impedía el efecto del ejercicio.
Y eso es importante si queremos trasladar datos a la clínica,
porque la mayoría de los pacientes con lesiones
moderadas o severas están tomando medicación.
Y que yo sepa, solo hay dos o tres trabajos.
Que hayan combinado ejercicio con medicamentos.
Eso es otro handicap muy importante.
Si ahora tuviera muchas ganas de meterme en farmacología,
haría eso.
Creo que no lo voy a hacer,
pero me gustaría que alguien lo haga, por favor.
Pues yo te quería también felicitar
y me interesa mucho también tu presentación,
también las limitaciones que has presentado.
Y justo lo que acabas de responder, yo voy a pedir la palabra
para presentarte un poco por esto que acabas de hablar,
porque a mí lo que me surgía la duda es.
Que efectivamente, cuando trabajamos con ratas,
el ejercicio lo reducimos a la carrera, al ejercicio aeróbico,
porque es fácil en las ratas correr.
Y claro, mi pregunta era si hay otros ejercicios menos aeróbicos,
por ejemplo, que son más típicos
de mandar en rehabilitación con lesiones cerebrales
que tengan.
Yo no sé cómo se puede investigar con animales, ¿no?
Es decir.
Bueno, que a lo mejor me imagino un poco por lo que has respondido
ahora, pues yo creo que es exactamente esa duda, ¿no?
De qué generalización hay de ejercicios de este tipo.
O sea, reducir el ejercicio a correr frente a otras formas
de hacer ejercicio físico.
Y yo no sé si en las ratas vosotros habéis preguntado
cómo se podría probar.
Bueno, para mí se me está ocurriendo algo.
Nosotros también trabajamos con ejercicio físico,
pero reduciéndolo a correr.
O sea, yo no se me ocurrió de otra forma.
Pero, por ejemplo, a lo mejor
se les puede poner a nadar forzadamente.
Bueno, que tampoco debería ser tan.
Sería aeróbico, ¿no?
No, no, es.
De hecho, cada vez en.
Eso se ha estudiado mucho más en personas que en animales.
En animales hay algún trabajo que lo que hacen
es como estimular el músculo,
que también libera miocinas, ¿vale?
Y también han observado algún efecto beneficioso,
pero, claro, ejercicio tanto, digamos,
de resistencia o de otro tipo, no se ha estudiado prácticamente.
Se ha estudiado más ejercicio aeróbico.
En personas.
Ambos tipos de ejercicio pueden tener efectos cognitivos.
Inicialmente se pensaba que sobre todo
era el ejercicio aeróbico que es el que se ha investigado más.
Pero, por ejemplo, en personas que han tenido
onictus está clarísimo que ambos tipos de ejercicio
tienen beneficios.
Seguramente un poco diferentes y lo ideal es combinar ambos.
Pero no es la idea inicial,
era, bueno, el agencia aeróbico es el mejor,
es el que tiene más efectos cerebrales.
No.
No, probablemente sean los dos.
Y es verdad que.
Yo pensaba que, por lo menos de gente que yo he conocido así cercana,
que ha tenido lesiones cerebrales,
que los mismos no pueden caminar.
O sea, que les ha afectado de tal manera que no pueden
ni siquiera plantearse ese tipo de rehabilitación.
Sí.
Entonces, claro, no sé, era un poco.
Sí, incluso en personas mayores sin lesión se ha visto una.
Esos son estudios correlacionales, pero bueno,
se tendría que ver cuál es el sustrato neural
que hay por debajo,
pero que hay una correlación elevada entre algunos tipos.
Estas personas quizás no pueden moverse mucho,
pero sí que hay algunos ejercicios que pueden hacerse,
incluso ejercicios a nivel forzado con máquinas.
Y se ha visto una correlación justamente con el trail making test,
por ejemplo, que es una medida que es bastante,
también correlaciona bastante con algunos cambios
en corteza prefrontal.
De manera que en este caso estas personas
no podían hacer ejercicio voluntariamente de tipo aeróbico,
pero también mostraban una relación.
No recuerdo ahora si había un beneficio o no,
pero que había esta relación.
Y una segunda pregunta que ya es más específica.
Parece que aquí nos ha llamado bastante la atención
el trabajo de Ángel Gómez.
Entonces, no, yo no sé si por alguna asociación
que tenga mejor.
En fin, eso es una pregunta nuestra.
No, vamos a explicar eso.
Vamos a explicar por la asociación.
No, yo prefiero que, por ejemplo, cuando hablaba,
que no me queda claro, claro,
no puedo entrar en esos detalles metodológicos,
pero yo lo que he entendido es que tú utilizáis,
es como cuando uno va a una cinta de carrera
y la pones a más o menos velocidad.
Sí, exacto.
Entonces, yo mi pregunta es, ¿corrían en el mismo tiempo
o modulabais?
Porque claro, entonces está confundida
la cantidad de carrera.
Con la intensidad, ¿no?
O sea, que claro, cuando te sale la función igual,
yo creo que la explicación de por qué las funciones
radioinvertidas salen igual con la intensidad que con la duración
es porque en realidad es lo mismo.
O sea, quiere decir que el que está corriendo más,
a más velocidad la cinta, corre más metros.
Corre más kilómetros, claro.
Sí, sí, porque eran metros.
Porque tenemos que controlar el tiempo de exposición,
o sea, para estudiar la intensidad, y de sugerencia,
controlar el tiempo de exposición de manera
que corran los mismos kilómetros.
Pero a más velocidad o menos velocidad.
Sí, sí, totalmente.
Sí, sí, sí, cierto.
Gracias.
Te voy a hacer algún comentario que he visto
en el chat que va un poco además en la línea
de lo que ha comentado Ricardo antes sobre aquellos pacientes.
Plantea la persona que está viendo la charla,
aquellos pacientes que tienen problemas de movilidad,
con cómo se podría sustituir o qué estudios hay que podrían dar
una idea de la sustitución de ese ejercicio tan aeróbico
y tan físico con otras cosas.
Ella creo que plantea algo así como el estudio de otra lengua,
pero yo creo que lo podemos ampliar a otras cosas
que no sean ejercicio físico.
Claro.
A ver, hay muchos.
Por supuesto, lo que es la rehabilitación cognitiva
en sí también.
No ha dejado de ser importante, tiene que ser importante.
Es muy importante otros tipos de rehabilitación.
Pero, a ver, las personas que tienen problemas de movilidad.
A no ser que tengan problemas de movilidad
en las cuatro extremidades y muy grave,
también pueden hacer ejercicio aeróbico.
De hecho, en Lidia tenía dos pacientes
que iban en silla de ruedas.
Podían levantarse con ayuda y caminar un poco, agarrándose,
pero mayoritariamente iban en silla de ruedas.
Lo que pasa es que hay unas bicicletas que,
si ayudas a la persona a ponerlas, motomet, otras bicicletas
de neurorehabilitación, que permiten mover las piernas aunque la persona
tenga dificultad para movilidad de las piernas.
¿Vale?
¿Qué pasa?
Que sí se puede hacer este tipo de ejercicio,
pero el incremento que obtienes de la frecuencia cardíaca es menor.
Porque, claro, no deja de ser,
no hace tanto esfuerzo la persona.
Entonces, aquí tenemos quizá la intensidad
con la que se puede hacer ejercicio no es la misma,
pero pueden hacerlo.
Y pueden hacer otro tipo de ejercicios que no impliquen estar
de pie,
ni impliquen mucho esfuerzo a nivel de movimiento voluntario.
Pero, a ver, mi idea en humanos es.
No podemos utilizar el ejercicio físico
como único tratamiento rehabilitador,
por supuesto que no.
Tampoco únicamente ejercicio aeróbico.
Los dos tipos de ejercicio combinados con rehabilitación cognitiva
si le hace falta, rehabilitación conductual
cuando hay otros tipos de déficit.
Tratamientos
para cuando hay toda una serie de alteraciones emocionales,
es decir, en los pacientes, claro, las ratas,
nosotros quedamos allí y no sabemos si se sienten más o menos, las vemos
y aparentemente están bien, su conducta
aparentemente están bien, pero en los humanos
lo que le está pasando a una persona tras un daño cerebral,
ya no es solo los déficits que tiene,
sino las repercusiones que tiene en su vida personal y familiar,
laboral, en su vida académica,
que puede perder amistades por trastornos de conducta,
etcétera, etcétera.
Claro, aquí hay tantísimas cosas, el nivel de complejidad es muy alto.
Entonces, es obvio que tiene que haber tratamientos combinados.
Hay algunos estudios, en TCE creo que ninguno,
pero en ICTUS también, en que se mira el efecto de la combinación
entre rehabilitación cognitiva y ejercicio físico
o actividad física.
No hay datos concluyentes
de que la suma de las dos cosas sea mejor,
pero los datos indican que sí.
Siempre tenemos que hablar de combinación de tratamientos
idealmente, lo cual es muy difícil de estudiar.
Con animales.
Sí que pueden hacer alguna combinación de tratamientos,
como he hablado, tratamientos farmacológicos,
pero rehabilitación cognitiva.
Hay algún estudio que habla de rehabilitación cognitiva,
pero no deja de ser enriquecimiento ambiental,
etc. Es un poco complicado.
Bueno, estoy segura que hay muchas más preguntas,
pero yo creo que ya.
Así que, como tenemos ahora un café, podemos seguir hablando contigo.
Yo quiero darte las gracias, sinceramente,
por habernos dado este seminario
que a mí me ha parecido precioso.
Y enhorabuena por la charla.
Así que nada, muchas gracias, Marga.
Muchas gracias.